Més enllà de la doble hèlix

L’estructura G-quàdruplex de l’ADN

http://dx.doi.org/10.7203/metode.12.16505

L’ADN és la biomolècula fonamental per al correcte funcionament cel·lular i fins fa poc s’ha associat a l’estructura de doble hèlix descoberta fa més de seixanta anys per Crick, Watson i Franklin. Tanmateix, s’han descrit altres estructures i conformacions diferents que l’ADN pot adoptar com els G-quàdruplex. Aquests G-quàdruplex es formen en regions del genoma riques en guanines amb una estructura tetràmera i controlen processos biològics com l’expressió genètica, la protecció contra l’envelliment o la transmissió de la informació neuronal. En aquest article descrivim les seues característiques químiques i estructurals a més d’introduir les seues principals funcions cel·lulars. Per finalitzar, presentem els G-quàdruplex com a dianes moleculars per a futures teràpies contra el càncer.

Paraules clau: G-quàdruplex, ADN, telòmers, oncogèn, fàrmac.

Avui dia es coneix que els àcids nucleics són biomolècules fonamentals per al correcte funcionament cel·lular i la regulació dels processos biològics. Aquestes biomolècules poden plegar-se en diverses estructures i conformacions. Tanmateix, l’estructura més coneguda és l’obtinguda per Rosalind Franklin, James Watson i Francis Crick als anys cinquanta, la famosa doble hèlix de l’àcid desoxiribonucleic o ADN. El descobriment de l’estructura de la molècula de la vida va revolucionar la biologia molecular del segle XX perquè servia per a comprendre com s’emmagatzemava, protegia i transmetria la informació genètica dels éssers vius. L’ADN és una estructura polimèrica helicoidal composta per quatre nucleòtids que es diferencien entre si per la base nitrogenada que contenen: adenina (A), guanina (G), timina (T) o citosina (C). Així doncs, l’ADN es pot entendre com un codi de lletres que actua com a guia per a la construcció de l’àcid ribonucleic o ARN, el qual serveix, majoritàriament, per a generar les proteïnes que regulen totes les funcions biològiques i característiques dels éssers vius, com ara el color d’ulls, la forma dels cabells o la grandària de les mans.

A banda de l’estructura en doble hèlix, s’ha descobert que l’ADN pot formar conformacions alternatives que controlen diverses funcions biològiques, com ara l’expressió gènica o la protecció contra l’envelliment. Entre aquestes estructures, l’ADN G-quàdruplex (G4) és la que més atenció ha rebut en els últims deu anys a causa del seu rol com a regulador epigenètic i com a diana terapèutica de malalties com el càncer. En aquest article volem introduir els lectors en aquesta nova i magnífica estructura d’ADN, tant pel que fa a l’estructura com a les seues funcions moleculars i biològiques. A més a més, analitzem les seues aplicacions potencials com a diana terapèutica en diverses malalties i expliquem les perspectives futures d’investigació en aquest camp.

La diversitat estructural de l’ADN

La cursa pel descobriment de l’estructura de l’ADN va culminar amb els experiments de difracció de fibres duts a terme per Rosalind Franklin, que donaren lloc a l’obtenció de la famosa Imatge 51 de raigs X. Tanmateix, James Watson i Francis Crick van publicar la descripció de l’estructura de la doble hèlix en la revista Nature basant-se en aquesta imatge (Watson i Crick, 1953) i anys després, el 1962, ambdós, junt amb Maurice Wilkins, van ser guardonats amb el Premi Nobel de Fisiologia i Medicina (Oregon State University, 2015). Aquest descobriment va esdevenir l’avanç més significatiu i extraordinari de la biologia molecular i una de les troballes científiques més importants del segle XX.

L’estructura de doble hèlix d’ADN es compon de dues cadenes enfrontades entre si de forma antiparal·lela formant una espiral que crea una estructura helicoidal. Com ja s’ha comentat abans, les cadenes d’ADN es formen a partir de quatre unitats distintes, els nucleòtids. Els nucleòtids inclouen un grup fosfat, un sucre i una base nitrogenada. Les bases nitrogenades són l’adenina, guanina, timina i citosina. Pel que fa als grups fosfats, aquests s’orienten cap a l’exterior de l’estructura, mentre que les bases s’allotgen en l’interior, i donen lloc a parells de bases enfrontades (guanina-citosina i adenina-timina) que es troben unides per enllaços d’hidrogen. Cada parell de bases es col·loca damunt d’un altre amb una rotació determinada. Així, es forma l’espiral en l’eix central de l’estructura que molts artistes, escultors i arquitectes han utilitzat per crear les seues obres. A més, cal comentar que cadascuna de les cadenes d’un àcid nucleic té dos extrems a què ens referim com a extrem 5’ i extrem 3’. Així, podem assignar una orientació o direccionalitat de l’extrem 5’ a l’extrem 3 per a descriure els processos que ocorren en l’ADN.

Figura 1. Els G-quàdruplex estan formats per anells de quatre guanines unides per enllaços d’hidrogen que adopten una disposició plana coneguda com a G-tètrada. En les imatges podem observar: A) L’estructura molecular corresponent a una G-tètrada. M+ representa el catió (de sodi o de potassi) amb la seua càrrega i les línies discontínues els enllaços d’hidrogen entre les guanines. B) Visió des de dalt d’un G-quàdruplex, on apareix ressaltada la G-tètrada. C) Representació d’un G-quàdruplex. Les esferes representen els cations i s’han assenyalat els principals motius estructurals del G-quàdruplex com ara el canal iònic, el solc, el bucle i la cadena fosfatada, que s’ha representat amb una línia grisa./ Xavi Sepúlveda

Tanmateix, l’estructura en doble hèlix no és l’única que es coneix en l’actualitat per a l’ADN. Hi ha altres formes no canòniques, com ara els ADN-tríplex (ADN de triple cadena), els i-motif (semblants als G-quàdruplex) o les forquetes de replicació, que fan de l’ADN una molècula amb una gran varietat conformacional. De fet, uns deu anys més tard del desxiframent de l’estructura de l’ADN, Martin Gellert, David R. Davies i col·laboradors publicaren les primeres estructures compostes per gels de guanines que formaven G-tètrades (Gellert et al., 1962), les unitats bàsiques del G-quàdruplex. Aquestes G-tètrades, anomenades també G-quartets, contenen quatre guanines unides per enllaços d’hidrogen, que adopten una disposició plana (Figura 1a-b). Però no va ser fins als anys vuitanta quan Elizabeth H. Blackburn i el seu equip van descriure la primera estructura G-quàdruplex formada per seqüències d’ADN en els telòmers (Henderson et al., 1987). Aquest descobriment va despertar un gran interès en la comunitat científica, no sols per l’estructura en si, sinó per les seues implicacions biològiques. Açò va fer que ràpidament augmentés el nombre d’estudis per a esbrinar quines regions del genoma humà podien formar aquestes estructures. Mitjançant tècniques bioinformàtiques i l’anàlisi de seqüenciació genòmica es van localitzar 700.000 regions en el genoma humà que podrien formar G-quàdruplexs (Chambers et al., 2015). Però el més extraordinari de tot és que no es localitzaven a l’atzar, com era d’esperar d’una regió sense funcionalitat, sinó que es detectaven principalment en els telòmers i en els promotors d’oncogens. Aquest fet indica que els G-quàdruplex tenen un paper primordial en els éssers vius. Com va dir Aaron Klug, premi Nobel de Química per desenvolupar mètodes cristal·logràfics per a desxifrar els complexos proteics amb àcids nucleics, «si els G-quàdruplexs es formen tan fàcilment in vitro, la natura deu haver trobat una manera d’utilitzar-los in vivo».

L’estructura del G-quàdruplex

Com ja hem apuntat abans, els G-quàdruplexs estan formats per anells de quatre guanines unides per enllaços d’hidrogen que adopten una disposició plana coneguda com a G-tètrada. Cada G-quàdruplex conté dues o més G-tètrades que s’apilen de forma similar a les plantes d’un edifici a l’interior del qual es crea un mena d’ull d’escala (un canal iònic) que conté cations, normalment de sodi o potassi (Figura 1). Depenent de la grandària del catió, aquest se situa en la mateixa planta de l’edifici (és a dir, al mateix pla que cada G-tètrada) i forma quatre enllaços amb les guanines, com ocorre en el cas del sodi; el potassi, en canvi, és més gran i es col·loca entre dues plantes de l’edifici (és a dir, entre dues G-tètrades) i forma vuit enllaços (Neidle i Balasubramanian, 2006).

Els G-quàdruplexs poden presentar multitud de conformacions regides per diversos paràmetres. Així doncs, poden estar formats per una (quàdruplex unimolecular), dos (bimolecular) o quatre (tetramolecular) cadenes d’ADN riques en guanines (Figura 2). Segons l’orientació relativa d’aquestes cadenes també hi ha diverses conformacions, com ara la paral·le­la, l’antiparal·lela i l’híbrida (Figura 2). En la conformació paral·lela totes les cadenes tenen la mateixa orientació, mentre que en l’antiparal·lela, dues presenten una orientació oposada a les altres. Pel que fa a la conformació híbrida, tres cadenes s’orienten en un sentit i la restant, en l’oposat. D’altra banda, aquestes cadenes d’ADN formen bucles i solcs en els G-quàdruplexs (Figura 1c), que depenen de la composició de nucleòtids de les cadenes i d’altres factors externs, com poden ser la força iònica o la temperatura.

Figura 2. Esquemes representatius de diferents conformacions que pot adoptar un G-quàdruplex, depenent del nombre de cadenes (tetramolecular, bimolecular i unimolecular) i l’orientació entre aquestes (paral·lela, antiparal·lela i híbrida). Les esferes representen les bases nitrogenades, les quals s’identifiquen segons el color: les grogues són guanines; les verdes són adenines; les roges, citosines i les blaves, timines./ Xavi Sepúlveda

El G-quàdruplex en els telòmers

Els telòmers es troben en els extrems dels cromosomes, els quals estan compostos per regions d’ADN no codificant de seqüències altament repetitives. Tenen una funció essencial per a mantenir la integritat dels cromosomes en processos com la recombinació genètica, la fusió de cromosomes i la degradació per nucleases. En definitiva, els telòmers conserven la informació gènica durant les divisions cel·lulars i, per tant, preserven la integritat i funcionalitat dels gens en el temps. Concretament, l’ADN telomèric està compost per una repetició de nucleòtids rica en guanines, que normalment és TTAGGG per a les cèl·lules eucariotes, i que presenta una llargària d’entre 9.000 a 15.000 nucleòtids. Tot i que l’ADN telomèric presenta una conformació de doble hèlix, en el seu extrem 3’ sempre hi ha un fragment d’ADN monocatenari d’entre 50 i 300 bases de llargària, que sobra respecte a la seua cadena complementària (Figura 3).

Figura 3. Els telòmers es troben en els extrems dels cromosomes i bàsicament conserven la informació gènica durant les divisions cel·lulars. En la imatge, dalt, representació de la localització de l’ADN telomèric en una cèl·lula. Aquest presenta una estructura de doble hèlix, i en el seu extrem 3’ sempre hi ha un fragment d’ADN monocatenari que sobra respecte a la seua cadena complementària. Baix, representació de l’anomenat bucle-T format en l’extrem dels cromosomes. Les esferes violeta, verda i blava representen els diferent tipus de proteïnes del supercomplex proteic telosoma./Xavi Sepúlveda

L’ADN monocatenari als telòmers forma una estructura en forma de bucle (coneguda com a bucle-T), en què l’ADN es cargola sobre si mateix i a la qual s’uneixen una sèrie de proteïnes. Aquesta estructura proteica s’anomena supercomplex shelterina o telosoma i protegeix els telòmers de la degradació pròpia de l’ADN que està desbridat en els extrems perquè es troba en forma monocatenària sense emparellar-se amb la brida complementària (Figura 3). Malgrat l’important paper que els telòmers tenen en la protecció dels cromosomes, aquests s’acurten en cada divisió cel·lular a causa del conegut «problema de la replicació», que resulta en la mort cel·lular. Segons el mecanisme de replicació típic de l’ADN, l’enzim polimerasa requereix un petit fragment d’ARN, anomenat encebador, que actua com a iniciador per a afegir nucleòtids a la cadena nova d’ADN que es forma. Com que l’addició sempre és en direcció 5’ a 3’, una de les dues cadenes se sintetitza de forma contínua, mentre que l’altra ha de construir-se de manera discontínua amb fragments curts d’ADN anomenats fragments d’Okazaki, cadascun dels quals té el seu propi encebador que serveix com a motlle per a iniciar l’addició de nucleòtids en la direcció 5’ a 3’. En finalitzar, els fragments d’ARN són eliminats i substituïts per ADN, amb l’excepció de l’últim encebador, el de l’extrem 5’. Aquest és precisament «el problema» i l’origen del fragment monocatenari 3’ dels telòmers. Consegüentment, en cada cicle cel·lular es produeix una pèrdua neta de nucleòtids d’entre 100 a 200 bases. Després d’un determinat nombre de cicles, s’assoleix el conegut com a límit Hayflick, on la longitud dels telòmers és tan curta que ni es pot formar el bucle-T ni tampoc es pot produir un altre cicle. En aquest punt, la cèl·lula té associada una gran inestabilitat genòmica i entra en l’etapa de senescència, en la qual s’atura la divisió i, en última instància, es produeix la mort cel·lular.

Així doncs, la llargària dels telòmers s’associa a l’envelliment i a l’edat biològica cel·lular, que pot ser diferent de l’edat cronològica de l’individu. Aleshores, cèl·lules amb telòmers llargs són considerades joves i poden donar lloc a un elevat nombre de divisions, mentre que les cèl·lules amb telòmers curts es dupliquen poc i estan prop de morir. Hi ha una relació directa dels telòmers amb certs aspectes de l’estil de vida, com ara els alts nivells d’estrès o les dietes poc equilibrades. A més a més, també estan relacionats estretament amb malalties associades a l’edat, com per exemple el càncer, les malalties cardiovasculars o les neurodegeneratives com l’Alzheimer. Aquest fenomen també suscita un gran interès entre el públic general. De fet, hi ha llibres que proporcionen consells per a mantenir la longitud telomèrica amb el propòsit de millorar la qualitat de vida. Fins i tot hi ha empreses dedicades a mesurar la longitud dels telòmers amb l’objectiu d’estimar una edat biològica real, com ara LifeLenght® o TeloYears®.

Però els sistemes biològics han desenvolupat un mecanisme general per al problema d’escurçament telomèric: l’enzim telomerasa. Aquest enzim és responsable del manteniment de la llargària dels telòmers, i és capaç de sintetitzar ADN a partir d’un motlle d’ARN. El seu descobriment s’atribueix a Carol Greider, Elisabeth Blackburn i Jack Szostak, els quals varen ser guardonats amb el Premi Nobel de Medicina l’any 2009. La telomerasa és un complex enzimàtic format per diversos components: diferents grups proteics, una proteïna de transcripció inversa i un motlle d’ARN, complementari de l’extrem 3’ telomèric. En la regulació d’aquest procés intervenen diversos factors, i no en totes les cèl·lules la telomerasa està activada. Concretament, la majoria de les cèl·lules dels éssers vius són somàtiques i es produeix un escurçament progressiu dels seus telòmers, mentre que en cèl·lules especials com les embrionàries, mare i epitelials, la telomerasa sí que es troba activada.

Ara bé, la telomerasa està sobreexpressada en aproximadament el 90 % de les cèl·lules que es relacionen amb la proliferació incontrolada dels tumors i immortalització de les seues cèl·lules. Les cèl·lules immortalitzades es divideixen de manera indefinida perquè han evadit els mecanismes naturals de mort cel·lular, com per exemple les cèl·lules cancerígenes, contràriament a les cèl·lules normals, que proliferen un nombre finit i reduït de vegades. Precisament per aquest motiu la telomerasa es considera una atractiva diana terapèutica per al tractament del càncer. De fet, actualment existeix una àmplia àrea de recerca focalitzada en el disseny de molècules que, mitjançant l’estabilització d’estructures G-quàdruplex als telòmers, actuen com a inhibidors de la telomerasa i aconsegueixen frenar els processos tumorigènics.

El G-quàdruplex en els promotors dels oncogens

Les anàlisis bioinformàtiques i de seqüenciació massiva d’ADN han permès localitzar les seqüències formadores del G-quàdruplex en els promotors de multitud de gens que produeixen càncer, els anomenats oncogens. Al contrari dels telòmers, els promotors són sempre fragments d’ADN de doble cadena, fet que a priori fa pensar que és més difícil la formació de l’estructura del G-quàdruplex. Però els processos de transcripció gènica requereixen el desbridament previ de la doble hèlix d’ADN, cosa que facilita la formació dels G-quàdruplex. Una vegada es desbrida l’ADN, l’estructura G-quàdruplex pot formar-se a partir de la cadena rica en guanines. Açò es pot produir mitjançant l’acció de determinades proteïnes i petites molècules que regulen l’expressió dels oncogens (Danzhou i Keika, 2010). S’ha demostrat que hi ha molècules que estabilitzen els G-quàdruplexs en els promotors dels oncogens i, per tant, n’obstaculitzen la transcripció, amb la consegüent inhibició de les oncoproteïnes i finalment, la curació del càncer. Així doncs, la formació dels G-quàdruplexs en els promotors dels oncogens mitjançant petites molècules obtingudes al laboratori també és una estratègia per tractar el càncer.

S’han descobert moltes seqüències formadores de G-quàdruplexs en els promotors d’oncogens malgrat que són tres els que ocupen la majoria de treballs per la seua importància en la inicialització i en el desenvolupament del càncer. Aquests tres són els oncogens del factor de transcripció c-Myc, les proteïnes reguladores mitocondrials Bcl-2 i els receptors tirosina-cinasa c-Kit.

El primer oncogèn amb un G-quàdruplex en el promotor que s’identificà va ser el gen del c-Myc. La proteïna c-Myc contribueix a la regulació d’aproximadament el 15 % dels gens del genoma humà; per tant, està estretament relacionada amb la mort cel·lular programada o apoptosi, el metabolisme, la proliferació i, en general, el control del cicle cel·lular. Quan el c-Myc se sobreexpressa, té lloc una alteració dels processos de regulació mencionats i l’activació d’altres gens que promouen diferents tipus de càncer, com ara el de mama, de còlon o cerebral. La regió d’ADN en el promotor del c-Myc conté una seqüència de 27 parells de bases rica en guanina, la qual dona lloc a la formació d’una estructura G-quàdruplex paral·lela. Sabem que aquesta regió controla l’activitat transcripcional del c-Myc i, com s’ha mencionat, la formació del G-quàdruplex suposa un obstacle per a la transcripció dels oncogens.

«S’han desenvolupat diverses molècules G-quàdruplex a partir d’extractes naturals o sintetitzades al laboratori que han resultat molt prometedores en teràpies del càncer»

D’altra banda, el gen Bcl-2 presenta una regió rica en guanines en el seu promotor que també regula la seua expressió i que pot formar una estructura G-quàdruplex híbrida amb un bucle molt llarg. El producte proteic de l’oncogèn Bcl-2 és una proteïna mitocondrial que està relacionada amb el control de la mort cel·lular, ja que funciona com a inhibidor de l’apoptosi de les cèl·lules cancerígenes. S’ha demostrat que aquesta proteïna està sobreexpresada en multitud de càncers, com ara el de mama, el de pròstata, el de pulmó, el de còlon, el cervical o el limfàtic. Així doncs, l’estabilització del G-quàdruplex en el promotor de Bcl-2 podria induir l’apoptosi cel·lular i, per tant, curar el càncer.

Pel que fa al gen c-kit, el seu promotor presenta dues regions riques en guanines, conegudes com a c-kit1 i c-kit2. Es tracta de seqüències de 22 i 20 parells de bases respectivament, properes al lloc d’iniciació de la transcripció de l’oncogèn i, per tant, l’inici del càncer. Ambdues poden formar estructures G-quàdruplex que tenen topologies diferents. La seqüència c-kit1 forma un quàdruplex paral·lel amb un gran bucle estabilitzat per interaccions entre parells de bases de la mateixa seqüència. En canvi, el G-quàdruplex format al c-kit2 presenta una topologia paral·lela més convencional. En aquest cas, el c-kit codifica un receptor transmembrana que estimula la proliferació i la diferenciació cel·lular. S’ha demostrat que aquest gen està estretament relacionat amb nombrosos tipus de tumors, com ara dels nòduls limfàtics o dels pulmons, i especialment amb el càncer gastrointestinal. Com que les regions riques en guanines del promotor de c-kit són essencials per a la seua transcripció, l’estabilització i la formació dels seus G-quàdruplexs deu tenir un paper fonamental en la inactivació de l’expressió en cèl·lules tumorals

El G-quàdruplex es forma també en l’ARN

Tots els exemples mencionats fins ara es corresponen a l’ADN G-quàdruplex, però l’ARN també pot donar lloc a estructures tetràmeres de G-quàdruplex. L’ARN, en ser monocatenari, té molta més capacitat per a formar estructures secundàries no canòniques in vivo en comparació a la que presenta l’ADN. Com en el cas de l’ADN quàdruplex, també s’ha demostrat l’existència de seqüències en l’ARN missatger que formen les estructures quàdruplexs en les cèl·lules. La formació o no formació de l’ARN quàdruplex altera el transcriptoma de les cèl·lules i, per tant, influeix en les seues funcions biològiques. De totes maneres, les investigacions dels G-quàdruplexs en l’ARN tot just han començat i encara es desconeix amb quines funcions estan relacionats.

El G-quàdruplex en el futur

En l’actualitat, l’ADN és una de les principals dianes moleculars per a teràpies contra el càncer, com ara els tractaments amb el fàrmac cisplatí, que representa més del 90 % dels tractaments oncològics actuals. Els derivats del platí com aquest fàrmac interaccionen amb la doble hèlix de l’ADN, tot i que amb poca selectivitat entre cèl·lules tumorals i no tumorals. Així doncs, tenen multitud d’efectes secundaris adversos, a banda de la possible resistència adquirida després del tractament. Per tant, moltes recerques actuals se centren en el disseny de nous fàrmacs dirigits cap a dianes terapèutiques alternatives, com ara l’ADN G-quàdruplex. Com s’ha mencionat anteriorment, aquestes intrigants estructures es formen en posicions molt específiques del genoma, com ara l’ADN als telòmers i als promotors d’oncogens.

Avui dia, la indústria farmacèutica i els laboratoris acadèmics han desenvolupat diverses molècules G-quàdruplex a partir d’extractes naturals o sintetitzades al laboratori i que han resultat molt prometedores en teràpies del càncer (Neidle, 2017; Pont et al., 2020). Hi ha diverses molècules en estudis clínics com el Quarfloix, que ha demostrat ser un eficient fàrmac contra el càncer de fetge, un dels més agressius i amb una alta taxa de letalitat. El Quarfloxin estabilitza i forma un G-quàdruplex ribosòmic que inhibeix la prolongació de la polimerasa i mostra una potent activitat antitumoral.

D’altra banda, alguns estudis posen en relleu l’important paper que les estructures G-quàdruplex tenen en diferents processos biològics, tot i que els mecanismes exactes i les seues repercussions encara no estan del tot ben definits. Per exemple, es coneix que el G-quàdruplex té també implicacions en diversos processos neurodegeneratius. Consegüentment, un gran nombre de grups de recerca es focalitzen en el disseny de tractaments per a aquestes malalties emprant el quàdruplex com a element regulador. En conclusió, ens trobem davant d’una època emocionant per a treballar i per a esbrinar com funcionen aquestes estructures G-quàdruplex, ja que poden ser el punt clau per a tractar malalties com ara el càncer o les malalties neurodegeneratives. 

Referències

Chambers, V. S., Marsico, G., Boutell, J. M., Di Antonio, M., Smith, G. P., & Balasubramanian, S. (2015). High-throughput sequencing of DNA G-quadruplex structures in the human genome. Nature Biotechnology, 33(8), 877–881. https://doi.org/10.1038/nbt.3295

Danzhou, Y., & Keika, O. (2010). Structural insights into G-quadruplexes: Towards new anticancer drugs. Future Medicinal Chemistry, 2(4), 619–646. https://doi.org/10.4155/fmc.09.172

Gellert, M., Lipsett, M. N., & Davies, D. R. (1962). Helix formation by guanylic acid. Proceedings of the National Academy of Sciences, 48(12), 2013–2018. https://doi.org/10.1073/pnas.48.12.2013

Henderson, E., Hardin, C. C., Walk, S. K., Tinoco, I., & Blackburn, E. H. (1987). Telomeric DNA oligonucleotides form novel intramolecular structures containing guanine-guanine base pairs. Cell, 51(6), 899–908. https://doi.org/10.1016/0092-8674(87)90577-0

Neidle, S. (2017). Quadruplex nucleic acids as targets for anticancer therapeutics. Nature Reviews Chemistry, 1(5), 0041. https://doi.org/10.1038/s41570-017-0041

Neidle, S. & Balasubramanian, S. (eds.). (2006). Quadruplex nucleic acids. Royal Society of Chemistry.

Oregon State University. (2015). Linus Pauling and the race for DNA: A documentary history. Consultat el 2 de maig de 2020. http://scarc.library.oregonstate.edu/coll/pauling/dna/index.html

Pont, I., Martínez-Camarena, A., Galiana-Roselló, C., Tejero, R., Albelda, M. T., González-García, J., Vilar, R., & García-España, E. (2020). Development of polyamine-substituted triphenylamine ligands with high affinity and selectivity for G-quadruplex DNA. ChemBioChem, 21(8), 1167–1177. https://doi.org/10.1002/cbic.201900678

Watson, J. D., & Crick, F. H. C. (1953). Molecular structure of nucleic acids: A structure for deoxyribose nucleic acid. Nature, 171, 737–738. https://doi.­org/10.1038/171737a0

© Mètode 2021 - 109. El segrest de la voluntat - Volum 2 (2021)
Química de formació i docent de vocació. Doctora en Nanociència i Nanotecnologia Molecular i investigadora de la Universitat de València en el Grup de Química Supramolecular de l’Institut de Ciència Molecular. La seua tesi doctoral se centrà en el desenvolupament de fàrmacs i sondes fluorescents, les quals tenen les estructures d’ADN G-quàdruplex com a diana terapèutica. Actualment compagina la investigació amb el Màster Universitari d’Educació i TIC de la Universitat Oberta de Catalunya, mitjançant el qual s’està especialitzant en l’e-learning i la divulgació científica. A més a més, treballa en iniciatives d’igualtat per a fer visible el paper de la dona en el món de la investigació. [email protected]
Doctor en Químiques i investigador distingit en el Departament de Química Inorgànica i l’Institut de Ciència Molecular de la Universitat de València. Ha publicat més de quaranta articles en revistes científiques, ha treballat als Estats Units, França i Regne Unit i ha rebut diversos premis i reconeixements internacionals. La seua activitat investigadora s’ha centrat en l’estudi de les funcions de les estructures no canòniques de l’ADN/ARN, especialment els G-quàdruplexs, a escala cel·lular, mitjançant l’ús de petites molècules sintètiques i complexos metàl·lics. [email protected]