Les altres dianes del trastorn per ús d’alcohol
Afectacions sistèmiques derivades del consum excessiu d’alcohol
Consumir alcohol és un fet arrelat i normalitzat en la nostra societat tot i que pot suposar un dany físic per a l’individu. El consum de risc és un patró de consum d’alcohol que augmenta la probabilitat de patir conseqüències negatives per al bevedor o per al seu entorn. El fetge és, per excel·lència, l’òrgan més afectat pel consum abusiu d’alcohol, però el trastorn per ús d’alcohol és, en realitat, una malaltia sistèmica amb afectacions orgàniques i psíquiques molt variades. El sistema immunitari, el neurològic o el cardiovascular són alguns dels que es poden veure afectats pel consum continuat d’aquesta substància. A més, l’alcohol pot ser la causa d’alteracions epigenètiques que poden transmetre’s entre generacions.
Paraules clau: trastorn per ús d’alcohol, immunitat, dany neurològic, sistema cardiovascular, epigenètica.
El consum d’alcohol va aparèixer per quedar-se i normalitzar-se en la nostra cultura i societat. De fet, l’alcohol, entre les diferents substàncies addictives, ha estat hegemònic al llarg de la història de la humanitat. Fins i tot la paleogenètica, un camp emergent que ressuscita els ancestres de les proteïnes conservades en les restes d’organismes antics, situa una mutació de l’alcohol deshidrogenasa classe 4 (ADH4 –primer enzim del tracte digestiu que és capaç de metabolitzar l’etanol–) en primats de fa aproximadament deu milions d’anys (Carrigan et al., 2015).
Actualment, segons el darrer informe de l’Observatori Espanyol de les Drogues i les Addiccions, l’alcohol és la substància psicoactiva més consumida en la població i la que genera un nombre més elevat d’admissions a tractament per abús o dependència de substàncies legals o il·legals. En concret, a Espanya es registren anualment prop de 25.000 admissions a tractament per alcohol (35 % del total) i, a més, es troba present en gran part dels patrons de policonsum de substàncies, especialment cocaïna i cànnabis (Observatorio Español de las Drogas y las Adicciones, 2020).
«D’entre les diferents substàncies addictives, l’alcohol ha estat hegemònic al llarg de la història de la humanitat»
El consum de risc és un patró de consum d’alcohol que augmenta la probabilitat de patir conseqüències negatives per al bevedor o per al seu entorn. Hi ha diferents formes de consum excessiu d’alcohol que representen un risc per a la salut o poden produir un dany important per a l’individu. Entre aquestes s’inclourien el consum setmanal o diari elevat, les intoxicacions etíliques agudes, el binge drinking o consum de begudes alcohòliques «en afartaments» (consum de cinc o més gots/copes o combinats en un període curt de temps).
La prevalença de consum de risc d’alcohol en la població espanyola de 15 a 64 anys, mesurada mitjançant el qüestionari AUDIT, se situa en 5,1 % i permet estimar que el 2017 hi havia aproximadament 1.600.000 consumidors d’alcohol de risc a Espanya (1.200.000 homes i 400.000 dones) (Observatorio Español de las Drogas y las Adicciones, 2020).
En termes orgànics, és ben sabut que el fetge és, per excel·lència, l’òrgan més afectat pel consum abusiu d’alcohol, atès que metabolitza la major part de l’alcohol ingerit i dona lloc a un metabòlit (acetaldehid) potencialment tòxic i a radicals lliures que causen dany hepàtic (Cederbaum, 2012). No obstant això, el trastorn per ús d’alcohol (TUA), abans anomenat alcoholisme, és una malaltia sistèmica les afectacions orgàniques de la qual poden ser molt variades i, algunes, menys conegudes per la població. El sistema immunitari, el neurològic o el cardiovascular són alguns dels que es poden veure afectats en els pacients amb consum excessiu d’alcohol. A més, s’ha demostrat que l’alcohol pot ser un agent cancerigen i, de fet, s’ha associat a diversos tipus de càncer, com per exemple el de fetge, el de cap i coll, el d’esòfag o el de mama, entre d’altres (Degenhardt et al., 2018).
A Espanya, gràcies al programa Xarxes Temàtiques d’Investigació Cooperativa en Salut (RETICS en les seues sigles en castellà) de l’Institut de Salut Carlos III, existeix, des de l’any 2003, la Xarxa de Trastorns Addictius (RTA en les sigles en castellà). Aquesta xarxa científica actualment està formada per divuit grups de recerca de diferents comunitats autònomes, abocats a ampliar el coneixement entorn de l’abús de substàncies, el seu origen i les seves conseqüències. En el marc de l’RTA, el 2013 es va crear el primer estudi multicèntric de pacients amb trastorn per ús d’alcohol que demanen tractament per primera vegada a Espanya (Estudi CohRTA) (Sanvisens et al., 2017). Avui, l’estudi CohRTA compta amb més de 900 pacients filiats i un biobanc de mostres biològiques associades.
Sistema immunitari: alteracions sigil·loses
El sistema immunitari és un sistema complex que és determinant per a la defensa de l’hoste contra els patògens i consta de dos components: la immunitat innata i la immunitat adaptativa (Szabo i Saha, 2015). El consum excessiu d’alcohol predisposa a infeccions com la pneumònia bacteriana, la tuberculosi, les hepatitis virals o el virus de la immunodeficiència humana (VIH), entre d’altres. A més, els pacients amb consum excessiu d’alcohol són susceptibles a l’aparició de complicacions greus (sèpsia) en el curs d’una infecció. Els efectes directes de l’alcohol sobre el sistema immunitari representen un paper fonamental en la patogènesi de les infeccions, tot i que altres situacions com la malnutrició, l’hepatopatia i la vulnerabilitat social contribueixen a augmentar el risc d’infeccions.
Els efectes deleteris de l’alcohol sobre la resposta immunitària dependran de l’òrgan o sistema afectat; el fetge, el pulmó, el tracte gastrointestinal, el sistema cardiovascular i el sistema nerviós són els més estudiats. A més, depenent del patró de consum (agut o crònic, regular o en afartaments), els efectes sobre la resposta immunitària seran diferents.
El consum d’alcohol també pot afavorir el creixement de bacteris gramnegatius en l’intestí, fet que es pot traduir en un augment de la permeabilitat intestinal i dels nivells de lipopolisacàrids en sang perifèrica. Els lipopolisacàrids activen les cèl·lules immunes i la seva resposta inflamatòria a través de citocines i mediadors inflamatoris.
La immunitat innata és la primera línia de defensa de l’hoste. Produeix una resposta immediata i inespecífica davant l’exposició a qualsevol antigen i acaba en una activació molecular i cel·lular que sotmetrà la infecció. La unió entre molècules i receptors precipita una sèrie de senyals intracel·lulars que derivaran en l’activació dels anomenats factors de transcripció, necessaris per a controlar l’expressió dels gens. Aquests factors, una vegada activats, codifiquen una sèrie de citocines (interleucines [IL] 1 i 6, factor de necrosi tumoral α [TNF-α] i interferó [IFN]), quimiocines, molècules d’adhesió i immunoreceptors, que afavoriran l’activació, la migració i el reclutament de cèl·lules i de molècules efectores en el lloc de la infecció.
D’altra banda, la immunitat adaptativa és una resposta retardada, complexa i específica, que requereix el contacte previ amb l’antigen i que és capaç de crear memòria immunològica. Consta de dos grans components: el cel·lular i l’humoral.
«L’alcohol és un immunosupressor que pot afectar tots els components de la immunitat innata i adaptativa»
Els limfòcits T i B són les dues principals poblacions cel·lulars de la immunitat adaptativa. L’antigen pot estimular els receptors d’ambdues cèl·lules, però la gran majoria de limfòcits B requereixen l’ajuda de limfòcits T cooperadors (helper) per a la seva activació i posterior producció d’anticossos específics. Per tant, l’activació del limfòcit T verge (naive) es considera un pas essencial en la resposta adaptativa.
El component humoral està format per immunoglobulines produïdes per limfòcits B activats. Tant els anticossos inespecífics com els específics són capaços d’eliminar microorganismes extracel·lulars. Diferents tipus d’immunoglobulines es produeixen en diferents moments de la infecció i en resposta a una àmplia varietat d’antígens.
L’alcohol és un immunosupressor que pot afectar tots els components de la immunitat innata i adaptativa a través de mecanismes de toxicitat directa o indirecta originada en el curs del metabolisme de l’etanol. Cal assenyalar que, a més de la repercussió sobre el risc d’infeccions, els defectes en la resposta immune representen un paper important en la patogènesi de l’hepatopatia alcohòlica, la pancreatitis aguda, determinats tipus de càncer, l’aterosclerosi i la dificultat per a cicatritzar ferides.
L’estructura i la mida de la molècula d’etanol li permet travessar fàcilment les membranes cel·lulars; per tant, els canvis moleculars i metabòlics produïts per la molècula de l’etanol poden alterar el nombre, funció i supervivència de totes les cèl·lules del sistema immunitari, i provocarà un envelliment prematur del sistema (Zuluaga et al., 2020).
Alteracions neurològiques: un clàssic de la medicina
Les alteracions del sistema nerviós associades a l’abús d’alcohol deriven principalment de l’efecte tòxic directe de l’etanol i d’alteracions nutricionals, tot i que també poden ser secundàries a la disfunció d’altres òrgans, com en el cas de l’encefalopatia hepàtica (Rao i Topiwala, 2020).
«La demència, la degeneració cerebel·losa o la polineuropatia poden estar relacionades amb la toxicitat de l’etanol»
L’abús perllongat d’alcohol pot produir alteracions en múltiples estructures del sistema nerviós central i perifèric, i ocasionar una pèrdua desproporcionada de la substància blanca cerebral, junt amb alteracions en la funció cognitiva, el cerebel, el múscul esquelètic o els nervis perifèrics, entre d’altres.
Algunes de les malalties que poden estar relacionades amb la toxicitat de l’etanol són la demència, la degeneració cerebel·losa o la polineuropatia. La degeneració cerebel·losa generalment apareix de manera gradual en setmanes o mesos, però també pot aparèixer en anys o començar de forma aguda. Inicialment se solen produir alteracions de la marxa caracteritzades per debilitat, o incoordinació del moviment de les extremitats. D’altra banda, la polineuropatia es produeix de manera gradual i progressiva, amb una alteració inicial de la sensibilitat i, posteriorment, de la funció motora i autonòmica. Generalment es presenta de forma simètrica i de predomini en les extremitats inferiors. Entre els símptomes més freqüents figuren el formigueig, parestèsies, disestèsies, dolor, debilitat i alteració de la marxa.
Una de les alteracions nutricionals significatives associades al trastorn per ús d’alcohol és el dèficit de tiamina. L’encefalopatia de Wernicke és una malaltia neurològica aguda associada a aquest dèficit; clínicament es caracteritza per l’aparició de confusió mental, alteracions oculars i atàxia com va descriure Carl Wernicke el 1881. Es tracta d’un quadre que una vegada s’ha reconegut respon al tractament amb vitamina B1, però que en la seva forma crònica o síndrome de Korsakoff evoluciona a una psicosi o demència irreversible. El dèficit de tiamina produeix dany cerebral i és el cerebel la part més afectada. Diversos estudis han descrit la prevalença de l’encefalopatia de Wernicke entre el 0,8 % i 2,8 % de la població general i un 12 % dels pacients amb trastorn per ús d’alcohol. La mortalitat de pacients amb aquesta malaltia és del 17 %; tot i això, la recerca contemporània sobre aquesta patologia i el pronòstic dels pacients és escassa. De fet, hi ha un elevat percentatge de malaltia de Wernicke no diagnosticada, probablement a causa de la dificultat per a reconèixer les seves manifestacions clíniques, l’absència de marcadors biològics fiables i la falta de detecció del consum d’alcohol. El 2012, el grup de treball sobre Alcohol i Alcoholisme de la Societat Espanyola de Medicina Interna va impulsar un estudi multicèntric en el qual van participar 21 centres hospitalaris espanyols, que aconseguí registrar una de les sèries de casos més gran d’aquesta malaltia amb 434 pacients inclosos (Chamorro et al., 2017).
Afectació cardiovascular: continua la controvèrsia
Per a la població general, és poc conegut que el consum d’alcohol pugui estar relacionat amb una malaltia cardiovascular. A diferència dels factors de risc clàssics com el tabaquisme o la hipercolesterolèmia, el consum excessiu d’alcohol passa més desapercebut com a responsable evitable de dany cardiovascular. És més, nombrosos estudis han assenyalat l’efecte cardioprotector de l’alcohol en consums moderats així que la controvèrsia està servida. De fet, el debat sobre el possible benefici del consum d’alcohol es remunta a finals dels anys setanta, quan The Lancet va publicar una associació inversa entre consum d’alcohol i mortalitat per malaltia coronaria i atribuïa aquest efecte a les propietats beneficioses del consum moderat de vi (Leger et al., 1979). Quatre dècades després, aquesta mateixa revista va publicar els resultats d’un estudi poblacional, realitzat amb quasi 600.000 individus sense malaltia cardiovascular procedents de 83 cohorts de 19 països, i va concloure que el consum regular d’una beguda alcohòlica al dia augmenta de manera lineal el risc de malaltia cerebrovascular, insuficiència cardíaca i mort per malaltia cardiovascular, però no el risc d’infart agut de miocardi (Wood et al., 2018).
Més enllà d’aquest extens debat, la realitat és que l’abús d’alcohol és la causa més freqüent de miocardiopatia dilatada no isquèmica en el món. A Espanya s’estima que la prevalença de miocardiopatia alcohòlica en pacients amb trastorn per ús d’alcohol és del 13 %, però ara com ara no s’ha definit amb precisió el temps i la quantitat d’alcohol necessaris per a l’aparició d’aquesta patologia. La miocardiopatia alcohòlica es caracteritza per la dilatació i disfunció del ventricle esquerre de forma asimptomàtica i s’estima que els signes o símptomes no apareixen fins passats quinze anys de consum perjudicial. Aquesta malaltia és indistingible d’altres formes de miocardiopatia i d’aquí la importància de tenir en compte el consum d’alcohol com a factor de risc davant una patologia cardiovascular. Una forma preclínica de la miocardiopatia alcohòlica és l’anomenada síndrome del cor del cap de setmana, que es caracteritza per l’aparició d’una arrítmia cardíaca (fibril·lació auricular) després de consumir alcohol en excés durant el cap de setmana.
El consum d’alcohol, agut o crònic, també pot estar implicat en la hipertensió arterial i en l’aparició de trastorns del ritme cardíac o arrítmies que poden ser clínicament silencioses. L’alcohol alenteix la velocitat de conducció cardíaca i escurça el període refractari absolut auricular.
L’acció tòxica directa de l’etanol es desenvolupa dins de la cèl·lula miocardíaca; l’enzim aldehid-deshidrogenasa catalitza la conversió de l’etanol en acetaldehid, que és capaç de concentrar-se en el miocardi i alterar la integritat funcional i estructural del miocardiòcit. Altres processos derivats de l’abús d’alcohol poden representar també un paper rellevant, com per exemple l’estrès oxidatiu, la inflamació sistèmica o la permeabilitat intestinal (García-Calvo et al., 2020).
Actualment es continua investigant per a determinar els mecanismes moleculars pels quals l’alcohol produeix dany cardíac, tot i que sembla clara l’existència d’una predisposició genètica o epigenètica en determinats individus.
Genètica i epigenètica: investigació emergent
Al llarg dels anys, ha quedat ben establert que el consum excessiu d’alcohol i les complicacions que se’n deriven poden tenir un component genètic. Per exemple, hi ha modificadors genètics de la neurotransmissió, com els gens que codifiquen el receptor GABA, és a dir, el receptor d’un neurotransmissor que participa en la comunicació entre neurones, o els modificadors genètics del metabolisme de l’etanol, en concret, els polimorfismes dels enzims implicats en aquest procés (Anstee et al., 2015).
D’altra banda, també és clar que la seqüència d’ADN per si mateixa no és l’única font de transferència d’informació entre generacions. Les modificacions químiques d’ADN i la cromatina, així com els ARN no codificants, són processos moleculars crítics que regulen l’expressió gènica i s’agrupen sota el concepte d’epigenètica.
Les alteracions epigenètiques es defineixen com a canvis hereditaris en l’expressió gènica que no són deguts a cap alteració en la seqüència de l’ADN sinó a una alteració de la seva estructura. En concret, es tracta de modificacions de la metilació de l’ADN i de les modificacions postraduccionals d’histones que canvien l’estructura i la funció de la cromatina. Més específicament, l’herència epigenètica pot ocórrer quan aquestes marques no s’eliminen en les cèl·lules germinals i, per tant, poden transmetre’s d’una generació a una altra i contribuir així a la diversitat fenotípica.
S’ha demostrat que la dieta, els tòxics ambientals i l’estrès alteren les marques epigenètiques amb evidencia que aquestes «exposicions» poden causar fenotips transgeneracionals que poden implicar herència epigenètica. La implicació de l’herència epigenètica en els efectes transgeneracionals de l’alcohol no està ben estudiada, però podria conduir a avanços significatius en la comprensió de la vulnerabilitat al trastorn per ús d’alcohol i les seves conseqüències (Berkel i Pandey, 2017).
Clarament, els canvis epigenètics, ja siguin transitoris o permanents, representen un paper fonamental en l’acció de l’alcohol en diferents processos cel·lulars i sistemes orgànics. Comprendre la naturalesa exacta de les interaccions de l’alcohol amb l’epigenoma també podria ajudar en el disseny de millors fàrmacs per a tractar una àmplia gamma de trastorns relacionats amb l’alcohol i el dany orgànic que provoca.
Conclusions
El trastorn per ús d’alcohol és una malaltia sistèmica amb greus conseqüències per a la salut. A Espanya, la demanda de tractament per abús d’alcohol és creixent; els pacients que inicien un tractament d’aquest tipus han augmentat en els darrers anys fins a convertir-se en la primera causa de demanda de tractament, molt per sobre del trastorn per cocaïna o d’altres substàncies. La pèrdua de qualitat de vida i de nivell de salut en aquests pacients és clara i la prevenció i reducció de danys han de ser prioritaris en les actuacions de salut pública i primordials per al benestar de la societat.
És necessari desenvolupar projectes de recerca centrats en les complicacions sistèmiques del trastorn per ús d’alcohol i en les alteracions epigenètiques produïdes per aquesta substància, però més important encara és fer arribar els resultats a la societat.
Aquest treball ha estat parcialment finançat pel Ministeri de Ciència i Innovació, l’Institut de Salut Carlos III i fons FEDER (RD16/0017/0003, PI17/00174), així com pel Pla Nacional sobre Drogues del Ministeri de Sanitat (PNSD 2018/020).
Referències
Anstee, Q. M., Daly, A. K., & Day, C. P. (2015). Genetics of alcoholic liver disease. Seminars in Liver Disease, 35(04), 361–374. https://doi.org/10.1055/s-0035-1567832
Berkel, T. D. M., & Pandey, S. C. (2017). Emerging role of epigenetic mechanisms in alcohol addiction. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 41, 666–680. https://doi.org/10.1111/acer.13338
Carrigan, M. A., Uryasev, O., Frye, C. B., Eckman, B. L., Myers, C. R., Hurley, T. D., & Benner, S. A. (2015). Hominids adapted to metabolize ethanol long before human-directed fermentation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112(2), 458–463. https://doi.org/10.1073/pnas.1404167111
Cederbaum, A. I. (2012). Alcohol metabolism. Clinics in Liver Disease, 16(4), 667–685. https://doi.org/10.1016/j.cld.2012.08.002
Chamorro, A. J., Rosón-Hernández, B., Medina-García, J.-A., Muga-Bustamante, R., Fernández-Solá, J., Martín-González, M.-C., Seco-Hernández, E., Novo-Veleiro, I., Suárez-Cuervo, C., Mateos-Díaz, A. M., Monte-Secades, R., Machado-Prieto, B., Puerta-Louro, R., Prada-González, C., Fernández-Rial, Á., Sabio-Repiso, P., Vázquez-Vigo, R., Antolí-Royo, A.-C., Gomila-Grange, A., … Laso, F.-J. (2017). Differences between alcoholic and nonalcoholic patients with Wernicke encephalopathy: A multicenter observational study. Mayo Clinic Proceedings, 92(6), 899–907. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2017.02.019
Degenhardt, L., Charlson, F., Ferrari, A., Santomauro, D., Erskine, H., Mantilla-Herrara, A., Whiteford, H., Leung, J., Naghavi, M., Griswold, M., Rehm, J., Hall, W., Sartorius, B., Scott, J., Vollset, S. E., Knsudse, A. K., Haro, J. M., Patton, G., Kopec, J., … Vos, T. (2018). The global burden of disease attributable to alcohol and drug use in 195 countries and territories, 1990–2016: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet Psychiatry, 5(12), 987–1012. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(18)30337-7
García-Calvo, X., Bolao, F., Sanvisens, A., Zuluaga, P., Tor, J., Muga, R., & Fuster, D. (2020). Significance of markers of monocyte activation (CD163 and sCD14) and inflammation (IL-6) in patients admitted for alcohol use disorder treatment. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 44(1), 152–158. https://doi.org/10.1111/acer.14228
Leger, A. S. S., Cochrane, A. L., & Moore, F. (1979). Factors associated with cardiac mortality in developed countries with particular reference to the consumption of wine. The Lancet, 313(8124), 1017–1020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(79)92765-X
Observatorio Español de las Drogas y las Adicciones. (2020). INFORME 2020 Alcohol, tabaco y drogas ilegales en España. https://pnsd.sanidad.gob.es/
Rao, R., & Topiwala, A. (2020). Alcohol use disorders and the brain. Addiction, 115(8), 1580–1589. https://doi.org/10.1111/add.15023
Sanvisens, A., Zuluaga, P., Rivas, I., Rubio, G., Gual, A., Torrens, M., Short, A., Álvarez, F. J., Tor, J. Farré, M., Rodríguez de Fonseca, F., & Muga, R. (2017). Patients with alcohol use disorder: initial results from a prospective multicenter registry in the Spanish Network on Addiction Disorders. CohRTA Study. Adicciones, 30(4), 931. https://doi.org/10.20882/adicciones.931
Szabo, G., & Saha, B. (2015). Alcohol’s effect on host defense. Alcohol Research: Current Reviews, 37(2), 159–170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26695755/
Wood, A. M., Kaptoge, S., Butterworth, A., Willeit, P., Warnakula, S., Bolton, T., Paige, E., Paul, D. S., Sweeting, M., Burgess, S., Bell, S., Astle, W., Stevens, D., Koulman, A., Selmer, R. M., Verschuren, W. M. M., Sato, S., Njølstad, I., Woodward, M., … Danesh, J. (2018). Risk thresholds for alcohol consumption: Combined analysis of individual-participant data for 599 912 current drinkers in 83 prospective studies. The Lancet, 391(10129), 1513–1523. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30134-X
Zuluaga, P., Sanvisens, A., Teniente-Serra, A., El Ars, O., Fuster, D., Quirant-Sánchez, B., Martínez-Cáceres, E., & Muga, R. (2020). Loss of naive T lymphocytes is associated with advanced liver fibrosis in alcohol use disorder. Drug and Alcohol Dependence, 213, 108046. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2020.108046
