|
Neurogenesis in the adult brain. is regeneration possible?. Neurogenesis, the production of new neurons, in the adult mammalian brain is now a well-accepted phenomenon. The authors relate recent findings by their group and others related to adult neurogenesis. They have found that the precursor or stem cells, which give rise to new neurons in the olfactory bulb, are located in an area of the brain called the subventricular zone and correspond to a cell-type named astrocyte. Astrocytes from the subventricular zone in the adult brain can also originate new neurons when the subventricular zone cells are transplanted into other areas of the adult brain. Further studies of the precursor cells in the subventricular zone could lead to new therapeutic strategies aimed at treating neurological disorders. El cervell és l’òrgan en què guardem els nostres records, amb què processem els nostres pensaments i usem la nostra experiència per resoldre nous problemes. És, en definitiva, el centre que conté la nostra sensació d’identitat, de ser nosaltres mateixos, éssers únics, independents, conscients de la nostra pròpia existència. Els mecanismes implicats en aquestes complexes funcions a penes comencen a entendre’s, però se sap des de fa temps que aquestes funcions s’assenten al cervell. L’estudi de la complicada estructura del cervell va donar lloc a un concepte que fins fa pocs anys es va considerar irrevocable: una vegada desenvolupat, el cervell no pot incorporar noves neurones. Les neurones són les cèl·lules del sistema nerviós que, formant connexions entre si, sostenen les funcions cognitives, sensorials, motores, etc. Diversos pensadors i científics van proposar que la incapacitat de generar noves neurones responia a la necessitat de mantenir les memòries i d’alguna manera la identitat mateixa del subjecte. Incorporar-hi noves neurones hauria significat un canvi massa gran en les xarxes neuronals que podria dur a la distorsió de les funcions cerebrals, ben establertes durant el desenvolupament. El desavantatge d’aquesta condició és que quan en el cervell moren neurones, aquestes no es poden recuperar. Fa més de trenta anys, Joseph Altman va descobrir que al cervell dels roedors adults es produïen noves neurones i va descriure dues àrees del cervell on semblava esdevenir-se aquest fenomen: els bulbs olfactoris i l’hipocamp. Aquesta darrera regió correspon a una zona del cervell amb importants funcions en l’establiment d’algunes formes de memòria. Tot i la importància d’aquest descobriment, la comunitat científica va rebre els resultats d’Altman amb escepticisme, perquè s’oposaven a la idea tradicional que deia que el cervell dels vertebrats conté ja en el moment del naixement totes les seues neurones i que al llarg de la vida moltes es van perdent de manera irreversible. A més, en aquella època encara no existien les tècniques que uns anys més tard permetrien confirmar les observacions d’Altman. En els anys 80, Fernando Nottebohn va descobrir la producció de noves neurones (neurogènesi) al cervell de les aus adultes. Aquestes neurones s’incorporaven a un nucli implicat en l’emissió del cant i la seua producció semblava regulada per múltiples factors, com ara hormones sexuals i factors tròfics, que la feien variar en intensitat d’acord amb les estacions de l’any. La neurogènesi del cervell de les aus era un fenomen molt més estès que no el descrit per Altman i afectava moltes regions del cervell d’aquests animals. Aquest descobriment va anar seguit d’altres treballs que van descriure fenòmens de neurogènesi adulta en altres grups de vertebrats, com ara peixos o amfibis. A finals dels anys 80, l’equip liderat per Carlos López, de la Universitat de València, va descobrir que existia neurogènesi en diverses zones del cervell de les sargantanes adultes. L’aspecte més notable d’aquesta observació fou que va obrir les portes per a un descobriment inesperat: la capacitat de regeneració cerebral de les sargantanes adultes. Juntament amb uns quants estudiants de la Facultat de Biològiques, Enrique Font i José Manuel García Verdugo van descobrir que les sargantanes eren capaces de regenerar extenses àrees de la seua escorça cerebral que havien estat prèviament lesionades amb un neurotòxic. Com va passar anteriorment amb els descobriments d’Altman, el treball dels investigadors valencians no tingué la repercussió que hom podria esperar, potser perquè molts neurobiòlegs, avesats a treballar amb rates i ratolins, consideren que la distància filogenètica que separa mamífers i rèptils resta rellevància als fenòmens descrits en aquests darrers animals. Això no obstant, a les sargantanes valencianes correspon el dubtós honor d’haver estat els primers vertebrats superiors en què es va descriure el fenomen de la regeneració de l’escorça cerebral. Mentrestant, els pocs treballs que abordaven aquesta qüestió en mamífers reforçaven la idea que la neurogènesi en primats era inexistent i la dels mamífers en general, insignificant. El 1992 aparegué un treball publicat per un grup canadenc que demostrava que certes zones del cervell mamífer adult in vitro són capaces de generar noves neurones. L’aspecte més cridaner del descobriment va ser que la zona que generava noves neurones no era ni el bulb olfactori ni l’hipocamp, sinó una altra estructura relacionada amb el control dels moviments: el cos estriat. Des de la publicació d’aquest treball s’ha descobert que la zona que genera neurones no és en realitat l’estriat, sinó una capa molt prima de cèl·lules íntimament adherida al cos estriat: la zona subventricular. En la zona subventricular hi ha poblacions cel·lulars que es troben en proliferació contínua i que donen lloc a cèl·lules que es desplacen cap al bulb olfactori, on es transformen en neurones. L’existència de zones al cervell de mamífers capaces de produir neurones durant tota la vida de l’animal obria una porta a l’esperança de regenerar zones del cervell de pacients humans en què per malaltia o trauma es produeix una pèrdua important de neurones. Aquesta possibilitat ha originat un enorme interès entre els neurocientífics per l’estudi dels mecanismes implicats en la neurogènesi postnatal. La nostra investigació s’ha concentrat en dos aspectes fonamentals d’aquest fenòmen: identificar el tipus cel·lular que origina les noves neurones i investigar la possible utilització d’aquestes cèl·lules en el tractament de malalties neurològiques. El problema de l’origen de les noves neurones no és merament acadèmic, identificar el tipus cel·lular de la zona subventricular capaç de produir neurones pot permetre posar en pràctica estratègies com ara la trasplantació de cèl·lules per reparar lesions cerebrals. Per esbrinar quin tipus cel·lular dóna origen a les neurones utilitzarem diferents tècniques, però les més concloents van ser les dues que descrivim a continuació. D’una part, vam fer servir substàncies que bloquen la divisió cel·lular (antimitòtiques) per eliminar les cèl·lules en proliferació. Al cap d’un cert temps l’únic tipus cel·lular present en la zona subventricular era l’astròcit (un tipus cel·lular diferenciat, abundant en el sistema nerviós, que realitza distintes funcions, entre altres contribuir al funcionament de les neurones). Després d’uns dies sense subministrar el antimitòtic, els diferents tipus cel·lulars de la zona subventricular es regeneraven, incloent-hi les neurones. Aquests resultats suggerien que les cèl·lules que donaven lloc a les noves neurones del cervell adult eren els astròcits. Per comprovar-ho es va subministrar en la zona subventricular d’animals normals un virus que reconeix un receptor de membrana present exclusivament en els astròcits. Aquest virus podia injectar un marcador genètic en els astròcits que es dividien però no en aquells que estaven quiescents. D’aquesta manera, els astròcits que proliferaven transmetien a les cèl·lules filles el material genètic injectat a través del virus. Al cap de dues setmanes es va veure que neurones del bulb olfactori duien el material genètic injectat en els astròcits. Això demostrava que les noves neurones presents als bulbs provenien dels astròcits de la zona subventricular. El següent pas va ser estudiar el potencial de les cèl·lules de la zona subventricular del cervell adult per generar noves neurones fora del bulb olfactori i al cervell lesionat. No s’havia demostrat mai que cèl·lules del cervell adult pogueren generar noves neurones en ser trasplantades. Trasplantàrem la zona subventricular en diferents zones del cervell i transcorregut un temps estudiàrem els llocs trasplantats per comprovar si hi havia noves neurones en llocs on, en animals adults, normalment no se’n generen. L’estudi va demostrar que, encara que de manera molt limitada, es produïen neurons, però la seua morfologia no era la corresponent al lloc de la trasplantació. En altres paraules, les nostres trasplantacions podien produir noves neurones, però aquestes no s’assemblaven a les neurones que les envoltaven. Estem encara molt lluny de poder reemplaçar les neurones perdudes en les lesions neurològiques mitjançant cèl·lules derivades de la zona subventricular, però continuem investigant la manera d’incrementar el potencial d’aquestes cèl·lules per dividir-se i desplaçar-se pel parènquima nerviós i d’aconseguir que es diferencien en els tipus neuronals necessaris per reparar les àrees lesionades. José Manuel García-Verdugo. Departament de Parasitologia i Biologia Cellular. Universitat de València. |
«A les sargantanes valencianes correspon el dubtós honor d’haver estat els primers vertebrats superiors en què es va descriure el fenomen de la regeneració de l’escorça cerebral» Cèl·lules mare (assenyalades amb fletxes) de l’hipocamp d’un ratolí adult tal com s’observen amb el microscopi òptic (dalt) i electrònic (baix).
«Estem encara molt lluny de poder reemplaçar les neurones perdudes en les lesions neurològiques mitjançant cèl·lules derivades de la zona subventricular, però continuem investigant»
Microfotografia del cervell (estriat) d’un ratolí adult al qual se li han trasplantat cèl·lules embrionàries provinents d’un ratolí transgènic. S’hi observen neurones joves (en color obscur) migrant des de la trasplantació (asterisc). |
