Trastorns del cervell i la ment amb base genètica

Conjunt de cromosomes del genoma humà. 

A genetic basis for brain disease and mental illness. In the article the author discusses mental diseases of genetic origin, pointing out that a great many genes are involved in brain development and behaviour, and therefore brain diseases become very complex. Although some exogenous agents can cause mental retardation, in most cases genetic factors are responsible. Sometimes the disease is the result of an improper functioning of a single gene, or by anomalies in the human chromosomal complement. In multifactorial diseases, environmental risk factors are also involved.

El cervell és un òrgan tan complex que existeixen nombrosos gens implicats en el seu desenvolupament i funcionament. Açò fa que la patologia cerebral siga extremadament variada i complexa. Encara que alguns agents exògens són capaços de produir retard mental, com ara els agents productors de la meningitis o l’encefalitis, la majoria de les malaties mentals són degudes a causes genètiques.

Les malalties genètiques, i entre elles les que afecten el cervell i la ment, s’han anat classificant en tres tipus: monogèniques o mendelianes, cromosòmiques i multifactorials. Simplificant direm que en el primer cas el funcionament incorrecte d’un sol gen és el responsable de la patologia; en el segon, s’atribueix a una alteració del complement cromosòmic la causa de la malaltia; mentre que en les malalties multifactorials s’estudia la possibilitat que hi participen tant un cert nombre de factors hereditaris com ambientals.

Els errors congènits del metabolisme, de transmissió generalment recessiva, són un clar exemple de malalties monogèniques. Un dels exemples més característics és la deficiència en l’enzim fenilalanina hidroxilasa en la fenilcetonúria, desordre molt freqüent al nord d’Europa, que origina al cervell concentracions incrementades de fenilalanina i altres metabòlits tòxics. El desenvolupament físic no està seriosament afectat pel desordre metabòlic, però sí el mental amb coeficients intel·lectuals en el rang de la idiotesa. La restricció en la dieta de l’aminoàcid fenilalanina des dels primers dies fins a finalitzar el període de formació del cervell permet aconseguir nivells d’intel·ligència normals, i també evita, durant l’embaràs, la hiperfenilalanèmia i per tant el retard mental en els fills de dones afectades per fenilcetonúria.

Les variants estructurals i sobretot numèriques dels cromosomes originen síndromes físiques diferents però acompanyades sempre de deficiències mentals. La síndrome de Down o trisomia del cromosoma 21 és la més coneguda per la seua freqüència i compatibilitat amb la vida. La seua incidència és la mateixa en els diferents grups ètnics o socioeconòmics i encara que es calculava al voltant d’1/670 casos en la majoria de poblacions, en l’actualitat als països industrialitzats, ha baixat fins a 1/1.000-1/2.000 a causa dels avortaments terapèutics després del diagnòstic prenatal. Les característiques físiques són de molt diversa expressivitat i afecten tot el cos, encara que és la fissura obliqua de la parpella el que donà el nom de mongolisme a aquesta malaltia. La base genètica de la síndrome és deguda, en un 94% dels casos, a la no disjunció del cromosoma 21 durant la meiosi. Aquest fet és esporàdic encara que es dóna amb major freqüència entre dones d’edat avançada, la qual cosa se suposa deguda bé a l’elevat temps que roman l’òvul detingut en profase meiòtica abans del naixement, o bé a la disminució de la capacitat per a rebutjar zigots anòmals o “selecció materna relaxada”. Altres variacions cromosòmiques com translocacions robertsonianes, inversions pericèntriques amb entrecreuament i isocromosomes poden també produir aquesta síndrome i originar formes familiars. La realització d’un consell genètic diferenciarà aquests casos de transmissió familiar i per tant d’elevat risc de recurrència dels casos esporàdics totalment aleatoris. En l’actualitat se sap que és suficient que estiga triplicada una petita regió del cromosoma per a la manifestació de la simptomatologia. En aquesta regió es troben diversos gens, com el precursor de la proteïna ß-amiloide implicada en alguns casos familiars de la malaltia d’Alzheimer, per això, els afectats de Down presenten fenòmens de demència senil quan superen els quaranta anys d’edat aproximadament.

Dins de les malalties hereditàries s’ha identificat en la present dècada un nou mecanisme mutacional responsable, fins a la data, d’una dotzena de patologies neurodegeneratives. Es tracta d’expansions anòmales experimentades per loci polimòrfics en els quals existeix una repetició d’un trinucleòtid. Els al·lels normals tenen un nombre reduït d’aquestes repeticions, en canvi els al·lels patològics, responsables de la malaltia, tripliquen aquest nombre en uns casos (quan els triplets es localitzen a les regions codificadores) i fins i tot aconsegueixen diversos milers de repeticions en altres (quan se situen a les regions no codificadores). Arribat un llindar en el nombre d’aquestes repeticions, les seqüències són molt inestables, guanyant en nombre de triplets en les successives divisions mitòtiques, així com durant la formació dels gàmetes. La síndrome del cromosoma X-fràgil és deguda a l’amplificació del triplet CGG (Citosina-Guanina-Guanina) present en el gen FMR1 (Fragil Mental Retardation 1), amb un nombre normal de repeticions de 6-52, l’expressió del qual queda silenciada. Aquesta amplificació dóna pas a un lloc fràgil en la banda cromosòmica, on es localitza el gen, detectat citogenèticamente sota certes condicions experimentals. Avui dia està considerat com la forma més freqüent de retard mental de caràcter hereditari i la segona forma més comuna de retard mental després de la síndrome de Down. Els pacients afectats, especialment barons, presenten a més a més malformacions facials. L’herència d’aquesta síndrome és molt peculiar i única entre els desordres genètics lligats al cromosoma X. Resumidament, hi ha una correlació positiva entre el nombre de repeticions i la severitat de la malaltia, ambdues augmentant a mesura que s’avança en les successives generacions d’una família (anticipació genètica), atès que en un moment determinat apareixen al·lels de risc amb 60-200 repeticions CGG, molt inestables i susceptibles d’expandir-se fins a l’estat patològic (230-1.000 repeticions). Per a la malaltia de Huntington, les amplificacions sofertes, en aquest cas pel trinucleòtid CAG (citosina-adenina-guanina), són més modestes. Els individus normals presenten un nombre de repeticions entre 10-35, que es duplica o triplica en els afectats. Aquesta amplificació converteix la proteïna d’aquest gen, la hutingtina, en un producte tòxic per al cervell, perquè tragina un tram anormal de poliglutamines. La malaltia és de manifestació tardana (35-45 anys) i es caracteritza per moviments anormals involuntaris i una disminució progressiva de les funcions cognitives amb les consegüents repercussions intel·lectuals a més de trastorns psiquiàtrics. La seua transmissió és en la forma dominant i la incidència de la malaltia és a Europa de l’ordre d’1/10.000.

Com a exemples de malalties multifactorials citarem els trastorns afectius i l’esquizofrènia. Els primers són processos psicològics en què es produeixen profundes alteracions de les emocions. Es caracteritzen per períodes prolongats de depressió (desordre unipolar) o per cicles de depressió que alternen amb períodes d’eufòria o exaltació (desordre bipolar). Tant els estudis amb bessons com els realitzats amb individus adoptats i els seus pares biològics avalen el paper dels factors hereditaris. Els estudis mitjançant anàlisi de lligament han defensat l’existència de diversos loci implicats en aquests trastorns, ubicats en els cromosomes 4, 11, 18 i X. La malaltia bipolar es considera un trastorn fascinant del comportament per la seua íntima associació amb la capacitat creadora: una prima línia separa la genialitat de la bogeria. Molts grans artistes, autors i poetes com Byron, Van Gogh, Poe, Virginia Wolf, etc. l’han patida.

L’esquizofrènia afecta l’1% de la població i constitueix un conjunt de trastorns mentals caracteritzats per l’aparició de símptomes psicòtics, deliris, trastorns del pensament i al·lucinacions que es coneixen com a espectre esquizoide i que originen respostes emocionals inadequades i deterioració de les relacions socials. Sol aparèixer al final de l’adolescència o principi de la vida adulta. Tots els científics assenyalen el paper de la genètica com a factor primordial de l’esquizofrènia, encara que la intervenció dels factors ambientals és necessària perquè l’expressió del procés siga completa. Els estudis de lligament han suggerit l’existència de loci en el cromosoma X i diversos autosomes com a llocs d’emplaçament dels gens que contribueixen a l’aparició d’aquest procés. El més congruent és un model poligènic on un sol gen principal seria el que més contribuiria a l’aparició de la malaltia.

    Finalment, citarem les demències, que constitueixen una síndrome neurològica d’etiologia múltiple caracteritzada per la pèrdua progressiva de les capacitats cognitives adquirides, amb desintegració de la conducta personal. Als països occidentals, la causa més freqüent de demència és la malaltia d’Alzheimer, que representa entre el 40-75% del total dels casos. Els canvis del comportament de les persones afectades s’acompanyen de lesions cerebrals formades per la proteïna ß-amiloide que es diposita en conglomerats anomenats plaques senils. S’han pogut identificar tres gens implicats en l’Alzheimer familiar d’inici primerenc que presenten un patró de transmissió autosòmic dominant: els gens del precursor de la proteïna ß-amiloide, de la preselinina-1 i de la preselinina-2. Paral·lelament s’han descrit diversos polimorfismes associats a un major risc d’Alzheimer, en els gens de l’apolipoproteïna E, el gen de la a-1-quimotripsina, apolipoproteïna C, preselinina-1, receptor de les lipoproteïnes de molt baixa densitat, a-2-macroglobulina i bleomicina hidrolasa entre altres. S’ha caracteritzat també els anomenats factors de risc ambientals entre els quals es troben infeccions, exposició a tòxics, dissolvents orgànics, tabaquisme, consum d’alcohol, edat, nivell educatiu i sociocultural, tractament hormonal substitutiu, etc. El coneixement dels paràmetres genètics i ambientals en una població permet abordar-ne una terapeútica preventiva específica, evitant factors ambientals de risc en aquelles persones que tinguen factors genètics de predisposició. Com que la incidència dels diferents tipus de demència augmenta amb l’edat, i tenint en compte l’evolució demogràfica del món occidental amb un creixement explosiu del segment de població major de 65 anys, les dimensions d’aquest problema es tornaran epidèmiques en la primera mitat del segle XXI.

M. Dolores Moltó i Carmen Nájera. Departament de Genètica. Universitat de València.
© Mètode 23, Tardor 1999. 

 

«La majoria de les malaties mentals són degudes a causes genètiques»

 

 «La malaltia bipolar es considera un trastorn fascinant del comportament per la seua íntima associació amb la capacitat creadora: una prima línia separa la genialitat de la bogeria. Molts grans artistes, autors i poetes com Byron, Van Gogh, Poe o Virginia Wolf l’han patida» 

 

 

© Mètode 2012 - 23. El cervell al descobert - Número 23. Tardor 1999
POST TAGS: