De la física nuclear i de partícules a la medicina: una mica d’història

From Nuclear and Particle Physics to Medicine. A little bit of history. A revolution in the field of Medical Diagnosis has taken place in the last 25 years due to previous advances in Nuclear and Particle Physics. This has allowed imaging not only the structure of the human body but also, more importantly, its function. In this way high-resolution, 3-dimensional images through non-invasive methods.

Fa a penes un segle des del descobriment dels raigs X i de la radioactivitat i les seues aplicacions en la nostra vida quotidiana són incomptables. Qui no ha anat a la consulta del metge a fer-se una radiografia o qui no ha passat la maleta en l’aeroport pel detector de raigs X? En aquest article expliquem breument les fites més importants en la història de les aplicacions de la física nuclear i de les partícules a la medicina. Com veurem, aquestes aplicacions han estat de dos tipus: millora radical en el diagnòstic de les malalties i nous mètodes de teràpia del càncer basats en la irradiació de les cèl·lules cancerígenes per raigs X o per feixos de partícules.

Els raigs X es van descobrir per casualitat en 1895 quan Wilhem Röntgen va deixar oblidat un full de paper fosforescent prop d’un tub de raigs catòdics. Posteriorment es va determinar la naturalesa física d’aquesta radiació: els raigs X no són més que radiació electromagnètica, com la llum visible, però de molta major freqüència, i, per tant, són portadors de molta més energia.

Objectes de diferents materials i volums mostren distinta transparència als raigs X quan es registren en una placa fotogràfica. Així, en una imatge produïda per raigs X o radiografia la placa queda més o menys ennegrida segons la transparència de l’objecte al pas dels raigs X: els objectes menys transparents als raigs X deixen la placa invariable. Per tant, la imatge que produeixen els raigs X és una imatge de la seua transmissivitat. L’any següent del seu descobriment, ja va aparèixer un llibre sobre com diagnosticar la tuberculosi mitjançant els raigs X. En aquella època es va utilitzar principalment per localitzar bales i altres metalls, que eren molt menys transparents als raigs X que els òrgans del cos humà. Més tard, l’ús del “contrast” (substàncies opaques als raigs X com el bari) va permetre visualitzar el tub digestiu i els vasos sanguinis.

Els raigs X també es van començar a utilitzar molt aviat com un mètode de teràpia contra el càncer: en 1987 es van utilitzar per tractar el càncer de pell irradiant les cèl·lules cancerígenes de l’epidermis. Fins llavors els metges utilitzaven la radiació ultraviolada, que és molt menys energètica. Però aviat es va advertir que com major era l’energia dels raigs X, major era la seua eficàcia com a teràpia. Per desgràcia, es va tardar molt de temps a produir raigs X amb l’energia necessària de manera artificial i controlada. Actualment, en quasi tots els grans hospitals existeix una unitat de tractament de raigs X mitjançant els moderns acceleradors d’electrons.

En 1886, Henri Becquerel va descobrir la radioactivitat, tan sols uns mesos després del descobriment dels raigs X. Va trobar un nou tipus de radiació que es produïa de manera espontània en alguns metalls pesants com ara l’urani. Anys més tard, Pierre i Marie Curie van trobar una font excepcional de raigs gamma: el radi. Els raigs gamma són de la mateixa naturalesa que els raigs X, però de major energia, és a dir, el tipus de radiació que s’intentava produir de manera artificial. Avui dia, el cobalt 60, un element de característiques similars al radi, es fa servir en quasi tots els hospitals de la Comunitat Valenciana com a forma de radioteràpia.

Segons el punt de vista actual, es pot dir de manera simplificada que els àtoms es componen d’un nucli i d’un núvol d’electrons que l’envolta. Els raigs X es produeixen quan s’excita un electró de l’escorça de l’àtom, per exemple, quan es fa xocar un electró extern contra àtoms. Quan l’àtom es desexcita i torna l’electró al seu estat fonamental s’emeten fotons d’energies de milers d’electrovolts. Tanmateix, els raigs gamma es produeixen per reorganitzacions del nucli atòmic i per això són molt més energètics amb energies en el rang de centenars de milers d’electrovolts.

Desgraciadament, els científics de l’època que van manipular les substàncies radioactives i els raigs X n’experimentaren les conseqüències. Enrico Fermi, que va provocar a la Universitat de Chicago la primera reacció nuclear en cadena, va morir de càncer. Els seus laboratoris encara continuen segellats. Actualment es prenen mesures de protecció radiològica i dosimetria per garantir la seguretat del pacient. Millorant l’eficiència de detecció en el diagnòstic i l’efectivitat de la radioteràpia es pot reduir la dosi subministrada al pacient.

Si els grans avenços de la ciència física en aquest segle es van realitzar en el seu primer terç, en el terreny de la tècnica ha estat el darrer terç el que ha aconseguit obtenir major profit pràctic d’aquests descobriments. Fins la dècada dels 70, la utilització dels raigs X tant en el diagnòstic com en la radioteràpia va ser una mica rudimentària. D’altra banda, el càncer s’ha revelat com la malaltia més temuda per l’home del segle XX i ara descriurem breument la seua incidència.

El càncer i el genoma humà

El material genètic està contingut en els cromosomes de les cèl·lules. Els humans posseïm 23 parells de cromosomes. En els cromosomes es troba el DNA, format per cadenes dobles de parells de nucleòtids o bases (adenina, citosina, guanina i timina). En total hi ha uns 3.000 milions de parells de bases en el DNA humà. Seccions d’aquesta enorme cadena formen els gens. Encara que podem pensar que aquestes seqüències són immutables, el fet és que es produeixen petits canvis contínuament. Al llarg de la vida d’un individu es produeixen de manera natural al voltant de deu mil milions de mutacions o alteracions en el genoma d’algunes cèl·lules. Se sap que certes substàncies químiques i la radiació indueixen mutacions d’algun gen que van associades a malalties.

Això no obstant, la malaltia genètica posseeix un caràcter probabilístic: per exemple, que una persona se li haja detectat una seqüència alterada del seu gen associat al càncer de mama no significa que aquesta persona haja de contraure necessàriament l’esmentat tipus de càncer; al contrari, es detecten alguns casos de càncer de mama en persones que tenen la seqüència normal. En qualsevol cas, les cèl·lules cancerígenes impliquen un desenvolupament cel·lular anòmal amb una multiplicació cel·lular incontrolada. Aquesta multiplicació cel·lular porta amb si mateix una producció de proteïnes inusual, fet que implica un consum d’energia extraordinari.

    Cada any es detecten més d’un milió de nous casos de càncer en la Comunitat Europea. Solament un 45% dels malalts es guareixen. Quan el càncer està localitzat (aproximadament un 58% dels casos), s’aplica la cirurgia i la radioteràpia o una combinació de tots dos mètodes i s’obté un percentatge de guariments major del 60%. En el cas de metàstasi generalitzada, l’únic mètode aplicable és la quimioteràpia, amb un percentatge d’èxit bastant petit, al voltant del 12%.

Diagnòstic

En els darrers vint-i-cinc anys s’ha produït una revolució en el camp del diagnòstic mèdic, que ha permès visualitzar l’interior de l’organisme humà per mètodes no invasius, produint imatges en tres dimensions i de molt alta resolució.

Totes aquestes tècniques resulten de la contribució combinada de diverses àrees de la ciència i de l’enginyeria: la física nuclear i de partícules, avenços en els detectors de radiació i de partícules; desenvolupaments continus en l’electrònica d’adquisició de dades i ordinadors cada vegada més ràpids per a reconstruir la imatge. El diagnòstic actual és una tasca col·lectiva en la qual participen metges amb l’assistència de físics, enginyers i informàtics.

Imatges obtingudes mitjançant una càmera TEP que representen el grau de metabolisme cerebral en un jove sa, en un ancià sa i en un ancià afectat per la malaltia d’Alzheimer. En lloc de FDG, la substància injectada és F-Altanserina. Les imatges de la part inferior es van prendre simultàniament mitjançant ressonància magnètica.
(Cortesia de David Townsend, Universitat de Pittsburg.) 

El primer gran avenç va ser l’escàner de raigs X o TAC (Tomografia Axial Computeritzada). L’inventor va ser un físic, Geoffrey Hounsfield, que treballava en una casa discogràfica anglesa molt coneguda, EMI. Aquesta companyia havia decidit produir no solament els discos dels Beatles, sinó també aparells de so, que llavors es fabricaven amb tubs de buit. Els fotomultiplicadors que va fer servir Hounsfield per introduir el seu escàner són un tipus especial de tubs de buit. Se li va acudir que si detectava els raigs X en diferents plans de detecció al voltant del pacient, és a dir, produint diferents talls, obtindria una imatge tridimensional i més rica en informació que no les plaques simples de raigs X. Així doncs, Hounsfield va inventar la tomografia (tomos és una paraula grega que significa ‘tall’), per la qual va obtenir el premi Nobel en 1972.

La següent gran contribució va ser la ressonància magnètica nuclear, que ha estat la tècnica de diagnòstic dominant durant els anys 90. Aquesta tècnica mostra la distribució d’aigua en l’organisme humà. S’introdueix el pacient en una zona amb un camp magnètic elevat. Els nuclis dels àtoms d’hidrogen, que formen la molècula d’aigua, són els protons. Cada protó es comporta com un petit imant i gira al voltant de la direcció del camp alhora que emet ones de ràdio que un ordinador enregistra i analitza. Finalment es produeix una secció en dues dimensions del cos humà. La RMN és extremadament eficient per visualitzar l’anatomia dels teixits tous i pot detectar tumors extraordinàriament petits.

De totes les aplicacions, la més innovadora és la tomografia per emissió de positrons. Si la ressonància magnètica nuclear ha estat la tècnica dominant dels anys noranta, es preveu que la TEP serà la tècnica del segle XXI. La tècnica TEP és apassionant: com hem esmentat, les cèl·lules cancerígenes es multipliquen a un ritme superior a les normals, amb la consegüent producció de proteïnes. Tot això implica un consum extraordinari d’energia. Aquesta energia es pot obtenir a partir de molècules de glucosa. Per tant, si subministrem glucosa a un pacient amb càncer observarem una acumulació de glucosa en les proximitats de les cèl·lules cancerígenes. Però, com podem visualitzar la concentració de glucosa en l’organisme? La resposta ve novament de la física nuclear i de partícules: es pot “marcar” la glucosa reemplaçant un àtom d’oxigen per un altre de fluor 18, un isòtop que emet positrons i que es produeix mitjançant un ciclotró. El positró és l’antipartícula de l’electró, posseeix les mateixes propietats que aquest excepte que la seua càrrega elèctrica és positiva. Quan s’emet el positró aquest troba ràpidament un electró, perquè tota la matèria és plena d’electrons, i les dues partícules s’aniquilen i donen lloc a dos raigs gamma que ixen en direccions completament oposades i amb la mateixa energia equivalent a la massa de l’electró. Els raigs gamma travessen el cos humà i són detectats per un anell de detectors situats al voltant del pacient. Per tant, amb la TEP s’obtenen imatges funcionals de successos biològics que s’esdevenen al nostre interior. La TEP va ser inventada per Michael Ter-Pogossian als EUA.

El TEP no té rival en la detecció del càncer. La TEP permet la diferenciació entre teixit malalt i sa. De vegades, mitjançant una radiografia es descobreix una ombra sospitosa, per exemple, en els pulmons. La TEP indica si l’ombra es tracta d’un tumor maligne i a més revela si hi ha metàstasis addicionals. D’aquesta manera, la TEP permet el diagnòstic de càncer abans que s’escampe. El pitjor risc del càncer és la seua propagació per tot el cos. La TEP és l’únic mètode diagnòstic que permet en una sola exploració detectar totes les lesions tumorals independentment de l’òrgan en què es localitzen, en major nombre i de manera més precoç que la resta de proves diagnòstiques juntes, el que comporta un adequat maneig terapèutic posterior que permet disminuir les xifres de mortalitat. El PET pot constatar a més l’eficàcia dels mètodes de ràdio o de quimioteràpia aplicats.

Quan es produeix un increment de pèrdua de memòria en persones d’edat avançada, TEP pot distingir entre Alzheimer i altres tipus de demència com ara la demència vascular. Es poden fer diagnòstics correctes fins i tot abans que el pacient haja començat a manifestar clínicament la malaltia. Amb ajuda de l’aminoàcid F-Dopa, TEP és capaç de determinar si hi ha una disminució en la síntesi de dopamina al cervell, com en el cas de la malaltia de Parkinson, la TEP pot determinar les regions cerebrals amb reducció del metabolisme de glucosa. Aquestes regions són les responsables dels atacs d’epilèpsia i, gràcies a noves tècniques quirúrgiques, és possible tractar-les

Radioteràpia

Com es relata en l’article sobre acceleradors d’aquesta revista, Ernst O. Lawrence va construir el primer ciclotró en 1932. En 1938 la mare de Lawrence va ser la primera persona en el món tractada amb feixos de neutrons produïts per ciclotró. La mare de Lawrence es va guarir.

Hi ha instal·lats més de 10.000 acceleradors en el món que produeixen raigs X d’alta energia per al tractament del càncer i que han funcionat amb èxit en molts casos. Això no obstant, els raigs X no són efectius contra molts tipus de càncer. El problema de la radioteràpia és eliminar el tumor sense malmetre els teixits sans. Amb els raigs X o raigs gamma això s’aconsegueix solament en part. Per desgràcia, tots coneixem algú que ha estat guarit de càncer però que la radiació li ha produït altres danys secundaris. La raó és que els raigs X dipositen la major part de la seua energia prop de la superfície, i si el càncer no està situat en la superfície corporal es malmeten teixits sans de l’organisme. Aquest problema es podria resoldre utilitzant feixos de protons i d’ions pesants, aprofitant que dipositen la major part de la seua energia quan es paren (aquest efecte es coneix com pic de Bragg). A més, tant els protons com els ions pesants recorren trajectòries en línia recta sense dipositar energia lateralment. L’hadronteràpia és la tècnica que permet utilitzar feixos d’hadrons (com ara els protons, neutrons i ions pesnts) en la teràpia de càncer.

Robert Wilson va ser el primer a proposar l’ús de protons en la teràpia del càncer en 1947. Els primers tractaments es van començar a aplicar en 1954 al Lawrence Berkeley Laboratory (Califòrnia). Actualment existeixen en el món diversos centres de teràpia de protons: als Estats Units, el Japó, Rússia, Sud-àfrica i Europa. Més de 25.000 pacients han estat tractats fins l’any 2000 en el món, la majoria en centres d’investigació en física nuclear i de partícules que han dedicat part del temps de l’accelerador a usos mèdics. Loma Linda (Califòrnia) és el primer hospital dedicat a la teràpia de protons. L’energia típica dels protons és de vora 200 milions d’elecrovolts.

El primer hospital del món a utilitzar feixos de neutrons com a teràpia va ser el Hammersmith de Londres en 1970. En l’any 2000 al voltant de 30.000 pacients han estat tractats mitjançant aquesta tècnica en el món. D’altra banda, la facilitat dels compostos de bor de fixar-se en certs tumors, especialment en tumors cerebrals, juntament amb el fenomen de captura de neutrons pel bor, el converteix en un element molt útil en radioteràpia. El bor, després de ser irradiat per un feix de neutrons, els captura, i posteriorment s’injecta en el pacient per tal que es concentre en el tumor, on emet partícules alfa i de liti sense malmetre els teixits sans.

El mètode més avançat de radioteràpia de tumors profunds és la utilització de ions pesants. Quasi totes les lesions del DNA cel·lular les repara la mateixa cèl·lula. Les cèl·lules cancerígenes moren amb major facilitat si el dany causat al seu DNA és tan gran que la probabilitat d’una reparació correcta és petita. Se sap que els feixos de ions de carboni són els més adequats per a produir un dany irreparable al final del seu recorregut, mentre que produeixen un dany reparable en el seu camí. Ions més pesants produeixen un dany irreparable també en les cèl·lules sanes, mentre que ions més lleugers no són tan eficients en la destrucció del tumor. Hi ha molt pocs centres en el món amb experiència en teràpia de ions. El primer va ser el Lawrence Berkeley Laboratori, que va acabar la seua activitat a principis dels noranta. El centre HIMAC al Japó li va succeir en 1995. També existeix un centre a Darmstadt (Alemanya). Estan en projecte un centre a Itàlia, a càrrec de la fundació TERA, i un altre a Àustria. Típicament, l’energia és de fins mil milions d’electrovolts per nucleó i s’obté mitjançant un sincrotó d’uns 100 metres de diàmetre.

Perspectives

    Les investigacions realitzades pels científics en els darrers cent anys, en especial el descobriment dels raigs X i la radioactivitat, han permès transformar radicalment en les tècniques de diagnòstic mèdic durant els darrers trenta anys. Mitjançant aquestes tècniques, que s’apliquen actualment en qualsevol hospital de manera rutinària, es visualitza en tres dimensions no solament l’estructura del cos humà, sinó també la funcionalitat dels seus components i amb una resolució espacial molt alta. Sempre existeix necessàriament un retard entre una troballa científica i la seua repercussió en la nostra vida ordinària, però és evident que la investigació bàsica sempre és beneficiosa no solament com a recerca del coneixement, sinó també com a aplicació pràctica.

José María Benlloch. IFIC, Centre Mixt CSIC Universitat de València.
© Mètode 27, Tardor 2000.