El repte de la recerca clínica

El millor instrument que tenim per prendre bones decisions clíniques és el mètode científic, en tant que mecanisme lliure, crític i dinàmic per posar a prova les hipòtesis corresponents. El llistó del mètode científic es pot i s’ha d’aplicar a tots els tractaments i teràpies amb la necessària flexibilitat però alhora amb el mateix rigor, independentment de la seva natura, característiques o eventual i sovint arbitrària classificació com a convencionals, complementaris o alternatius.

El repte de discriminar els tractaments beneficiosos dels que no ho són

«Encara que els pacients no pateixin efectes adversos, l’ús de tractaments poc eficaços pot representar un malbaratament de recursos»

Cal determinar fins a quin punt els beneficis atribuï­bles als tractaments són prou fiables o no, especialment quan són de tractaments vitals, invasius, agressius o molt cars. Encara que els pacients no pateixin efectes adversos per rebre tractaments poc eficaços, el seu ús pot representar un malbaratament de recursos individuals i col·lectius. Fa pocs anys la publicació Clinical Evidence va analitzar l’eficàcia de 3.000 tractaments. Un 11 % d’aquests estudis mostrava que els tractaments eren beneficiosos; un 24 %, que probablement ho eren, però la resta tenien una eficàcia desconeguda, improbable o baixa.

Una variabilitat extrema

Hi ha una amplíssima variabilitat en l’ús de determinats tractaments. Les causes poden ser múltiples però entre elles hi té un lloc destacat l’equívoca i contradictòria interpretació que es fa de l’evidència disponible, la qual moltes vegades és realment insuficient, mentre que en altres ocasions no es coneix, no s’interpreta bé o s’aplica malament. Per exemple, un treball recent del nostre grup (Quintana, 2016) amb dades de tots els hospitals espanyols ha posat en evidència que l’ús de la cirurgia endovascular per tractar una afecció tan greu com l’aneurisma d’aorta abdominal oscil·la entre el 3 % i el 78 %.

La importància de l’efecte placebo

Moltes malalties tendeixen a empitjorar sense tractament i algunes empitjoren malgrat els tractaments. No obstant això, alguns problemes de salut milloren per si sols, és a dir, són autolimitats perquè la naturalesa humana la majoria de vegades resisteix i cura tota sola. Per descomptat, però, el tractament també pot empitjorar les coses. Alguns metges i sobretot els pacients tendeixen a atribuir al tractament utilitzat les millores observades, encara que no hi hagi tingut res a veure. Per tant, la recerca ha de poder discriminar els veritables efectes dels tractaments d’aquells atribuïbles a la natura mateixa o a l’efecte placebo (aquell efecte psicològic produït per una substància inerta). Recentment, hem pogut demostrar en un estudi controlat (De la Poza et al., 2016) que la no administració immediata d’antibiòtics per tractar infeccions respiratòries lleus és millor que la prescripció sistemàtica d’aquells medicaments, als quals sovint se’ls dóna el crèdit d’haver guarit afeccions autolimitades.

«La inèrcia creada al llarg del temps no indueix a plantejar-se críticament si hi ha millors alternatives terapèutiques que les que s’estan emprant»

A més a més, la inèrcia creada al llarg del temps en molts centres assistencials no indueix a plantejar-se críticament si hi ha millors alternatives terapèutiques que les que s’estan emprant. La mateixa experiència clínica individual no hauria de ser enemiga de l’evidència generada mitjançant estudis clínics fets en d’altres pacients.

El que és nou no sempre és millor

En la nostra societat predomina una cultura basada en el pensament optimista i consumista, i l’atenció sanitària no n’és cap excepció. Per això, les novetats es presenten sempre com a millors, freqüentment exagerant els efectes beneficiosos dels tractaments, mentre que es trau importància als que són perjudicials. La medicina acumula un bagatge de grans i petits desastres de salut a causa de la introducció prematura i precipitada de nous tractaments sense que haguessin estat prou avaluats. El cas de la talidomida, que va provocar malformacions congènites molt greus als fills de les embarassades tractades, o el de l’epidèmia de ceguesa entre els nadons prematurs exposats a altes concentracions d’oxigen són emblemàtics d’aquella història dolorosa.

«En la nostra societat predomina una cultura basada en el pensament optimista i consumista, i l’atenció sanitària no n’és cap excepció»

Més no vol dir necessàriament més beneficiós

La recerca de la intensitat correcta, la que ofereixi amplis beneficis i causi pocs efectes adversos, és un repte comú per a tots els tractaments, però aquest tipus d’estudis no són habituals i les decisions corresponents s’acaben prenent de manera subjectiva. Sovint, a mesura que la dosi o la durada s’incrementa, els efectes beneficiosos arriben a un sostre però generalment els efectes adversos augmenten. L’aspirina n’és un bon exemple: a dosis baixes ajuda a prevenir els accidents cerebrovasculars i té molt pocs efectes adversos, mentre que les dosis més elevades augmenten el risc d’hemorràgia.

Anticipar-se no sempre és bo

La prevenció secundària o igualment anomenada detecció precoç té com a objectiu identificar lesions o marcadors amb risc de tenir una malaltia important mitjançant una prova de cribratge. Per força ens hem de preguntar si els beneficis de realitzar una determinada prova de cribratge realment superen els riscos i els inconvenients, que també hi són. El contrast entre el gran increment de casos de càncer de pròstata detectats a partir de la determinació massiva de l’antigen prostàtic específic i la no reducció de la mortalitat per aquesta malaltia n’és un exemple molt il·lustratiu.

El paper de la indústria

Per dur a terme els corresponents estudis clínics i alhora tenir una major credibilitat, les companyies propietàries dels productes necessiten d’investigadors que reclutin els pacients pertinents i que després divulguin els seus resultats. Si seran més o menys fiables aquests resultats dependrà de la influència que hagin tingut els conflictes d’interès, anomenats així perquè poden entrar en contradicció els interessos dels pacients, als quals els metges i metgesses estan compromesos deontològicament a respectar, i els interessos de les empreses finançadores de la recerca i sovint dels mateixos investigadors. Desentranyar aquestes relacions entre la recerca i el negoci no és fàcil, malgrat la progressiva exigència de fer explícits els conflictes d’interès existents en el moment de publicar els estudis de recerca. En conseqüència, els estudis independents sense conflictes d’interès continuen sent imprescindibles per facilitar als metges el compliment del seu paper d’«avaluadors imparcials dels productes biomèdics que proposen als seus pacients» (Relman, 1991).

La influència de l’atzar

Es necessiten estudis que no només estiguin pensats per reduir els biaixos sinó que també tinguin en compte la possible intervenció de l’atzar, el qual pot arribar a confondre la direcció i magnitud dels resultats quan els efectes terapèutics són petits. Si a més aquests s’intenten avaluar mitjançant estudis d’una grandària reduïda, llavors es farà impossible distingir entre les diferències realment atribuïbles als tractaments i aquelles produïdes per casualitat.

La pressió dels afectats

Quan s’ha instal·lat un determinat estat d’opinió, no poques vegades induït o manipulat, segons el qual algun tractament és eficaç, es fa difícil defensar la necessitat d’un estudi que compari aquell tractament amb un de convencional o amb un placebo, ja que es presenta la proposta com un intent de denegar l’accés a una teràpia eficaç per raons d’estalvi. En algunes malalties greus, els pacients no han acceptat participar en els corresponents estudis perquè simplement reclamaven que se’ls administrés el tractament potencialment miraculós de manera immediata. En el cas de moltes teràpies complementàries, com per exemple l’homeopatia, els seus usuaris estan tan convençuts de la seva eficàcia que difícilment acceptarien participar en una avaluació independent.

«En molts casos la indústria és una part molt influent en les decisions sobre quins temes s’investigaran»

La no priorització de la recerca

Les preguntes clíniques de recerca haurien de sorgir de les incerteses i limitacions detectades en la pràctica clínica mateixa, si pot ser amb la participació directa dels pacients. Però en molts casos la indústria és una part molt influent en les decisions sobre quins temes s’investigaran. Com a conseqüència, s’impulsen molts estudis de recerca que tenen baixa prioritat clínica; una bona part dels nous tractaments ofereixen petites variacions respecte als anteriors; difícilment s’investiga sobre intervencions que no tenen valor comercial, com ara els consells dietètics, l’exercici, la fisioteràpia o l’acompanyament al final de la vida, per posar només alguns exemples diversos.

La recerca redundant o innecessària

Una bona part dels estudis clínics terapèutics són redundants i, per tant, innecessaris, independentment del fet que siguin bons o dolents. Es tracta de treballs que no aporten pràcticament res de nou en el millor dels casos i que, en el pitjor, creen confusió i distorsions entre els seus destinataris. Una de les principals mancances d’aquests estudis és que es dissenyen sense haver consultat i integrat tota l’evidència prèvia existent sobre el tema, de manera que sovint es repeteixen els errors o les limitacions ja assenyalades per anteriors autors.

El millor disseny d’un assaig clínic controlat és el de distribució aleatòria, un sistema que ben emprat crea grups d’individus perfectament comparables. D’aquesta manera, es poden atribuir les possibles diferències observades als diferents tractaments rebuts per cadascun. / Edu Bayer/SINC

Les comparacions, la clau de volta dels estudis terapèutics

La necessitat de comparar grups de pacients que reben tractaments diferents està plantejada en la medicina des de fa molt temps. Tanmateix, l’única diferència sistemàtica entre els grups de pacients haurien de ser els respectius tractaments que reben, per tal de poder atribuir-los raonablement les possibles diferències observades en els efectes i evitar que siguin determinades pel desi­gual pronòstic dels individus inclosos en els grups comparats. Les comparacions que fan servir controls històrics són potencialment problemàtiques, perquè sempre podem dubtar si els grups de comparació són similars o no. Tanmateix, si els controls són coetanis i no històrics el repte continua consistint a saber si els grups de pacients que reben les diferents intervencions són prou semblants abans de començar el tractament. Per això, els resultats dels estudis observacionals emprats per dirimir preguntes terapèutiques s’han de rebre sempre amb molta prudència.

Un exemple clar d’aquesta situació és la teràpia hormonal substitutiva, administrada durant molts anys per prevenir la malaltia cardiovascular d’acord amb estudis observacionals, i després abandonada quan els assajos clínics duts a terme van detectar que els potencials efectes adversos eren greus.

Per tal d’aconseguir una assignació neutra i imparcial dels individus als diferents tractaments, el millor disseny és el de l’assaig clínic controlat amb distribució aleatòria. Quan el sistema d’aleatorització està ben emprat, ens crea uns grups d’individus perfectament comparables. Llavors podrem atribuir raonablement els resultats observats als diferents tractaments rebuts pel grup d’intervenció i el que actua com a control.

«Els assajos presenten una sèrie de problemes metodològics i logístics que poden arribar a anorrear completament la seva rellevància i credibilitat»

Tanmateix, els assajos presenten també una sèrie de potencials problemes metodològics i logístics que per la seva importància poden arribar a anorrear completament la seva rellevància i credibilitat: criteris massa restrictius de selecció, assignació o emmascarament incorrectes, desviacions respecte al protocol inicial, grandària insuficient de l’estudi, interrupció prematura dels estudis, selecció o anàlisi interessada dels resultats, abús de les variables compostes, poca consideració dels efectes adversos i burocratització excessiva dels procediments, per citar alguns dels més destacats.

Les revisions sistemàtiques, al rescat

Molts dels problemes dels estudis clínics primaris, com ara els assajos clínics controlats, poden ser resolts o almenys controlats per una bona revisió de la literatura. En efecte, revisar la literatura mèdica que ha intentat respondre una determinada pregunta terapèutica representa anar més enllà d’un sol estudi primari i localitzar tots els treballs adients que hagin abordat la mateixa qüestió. D’aquesta manera, l’evidència aportada per un determinat estudi se situa en el context del coneixement existent i, per tant, una revisió feta amb exhaustivitat i rigor conté una perspectiva global i alhora concreta que la fa imprescindible (Higgins i Green, 2011).

Una revisió ha de ser sistemàtica per integrar tota l’evidència empírica que compleixi amb uns criteris d’elegibilitat prèviament establerts. Utilitza mètodes rigorosos i explícits amb l’objectiu de minimitzar els biaixos i aportar així uns resultats més fiables a partir dels quals es puguin extreure conclusions i prendre decisions.

La importància i el prestigi creixent que han anat adquirint les revisions sistemàtiques en molt bona part és deguda a l’impuls que els ha donat la Col·laboració Cochrane (Bonfill, 2014). Es tracta d’una xarxa independent i d’abast mundial de professionals de la salut i també de ciutadans i pacients que tenen com a objectiu principal produir, actualitzar i difondre revisions sistemàtiques de les intervencions clíniques i sanitàries. Les revisions Cochrane, per la seva superior qualitat metodològica i àmplia difusió, s’han convertit en referents en tot el món.

Tanmateix, les revisions sistemàtiques no són una panacea, perquè encaren també una sèrie de reptes i problemes que no són petits i que convé fer avinents, com són la recerca primària de mala qualitat, els biaixos en la publicació, els mètodes de revisió inadequats o la redundància d’una bona part de les revisions que es publiquen.

Perspectives de futur per a la recerca clínica

La recerca clínica és fonamental per a poder millorar la salut de les persones mitjançant la generació d’informació útil sobre els possibles efectes beneficiosos o adversos d’una teràpia. / National Eye Institute – NIH (EEUU) /(EUA)

Tot el que hem vist fins ara ens condueix a la necessitat de promoure els valors ètics en la recerca clínica terapèutica i establir els mecanismes a tots els nivells per aplicar-los en la pràctica. És també necessari incorporar les millores conceptuals, metodològiques i logístiques per tal que la informació derivada de la recerca clínica terapèutica sigui més adient.

Des del punt de vista metodològic, en les darreres dècades hem anat aprenent les múltiples maneres mitjançant les quals es pot minar la fiabilitat dels assajos clínics. Però alhora s’han desenvolupat nombrosos i va­riats mètodes per prevenir molts d’aquells errors i trampes, tant les conscients com les inconscients. A més, s’ha de poder combinar l’estructura essencial dels assajos clínics amb la potencialitat dels marcadors que la recerca bàsica aporta contínuament. Es tracta de la innovació dels dissenys anomenats adaptatius, en els quals els investigadors d’un assaig identifiquen els resultats d’un grup de pacients als quals ja se’ls ha aplicat un tractament per decidir com es tracten els futurs pacients que siguin inclosos a l’assaig.

«S’ha de poder combinar l’estructura essencial dels assajos clínics amb la potencialitat dels marcadors que la recerca bàsica aporta contínuament»

Cal també aprofitar tota la potencialitat dels estudis observacionals sense distribució aleatòria, és a dir, aquells estudis que tenen un grup control que no s’ha creat emprant l’atzar. Els estudis observacionals no només són útils per detectar els efectes adversos dels tractaments que apareixen a mitjà i llarg termini o per avaluar els resultats del tractament quan s’incorporen a un determinat àmbit local o territorial. També és possible i necessari emprar-los i fer-ho amb rigor quan no es pot o no és prou convenient desenvolupar un assaig clínic, per exemple en el cas de malalties poc freqüents o quan els efectes terapèutics esperables són molt grans.

A més de millorar la recerca primària, també hi ha altres reptes específics per a les revisions sistemàtiques, entre d’altres: registrar de manera prospectiva els protocols de revisió en plataformes d’accés obert; des­envolupar les eines de suport tecnològic per enllaçar els estudis primaris amb les revisions sistemàtiques i fer més eficient el procés de revisió; assumir i estandarditzar millor la combinació dels resultats derivats dels assajos clínics amb els dels estudis observacionals, tant pel que fa als efectes adversos i costos com en relació a l’eficàcia quan això sigui adient.

«Els estudis empírics suggereixen que la majoria dels efectes terapèutics que s’han trobat en la recerca mèdica són falsos positius»

No hi ha dubte que la recerca clínica terapèutica és fonamental per poder millorar la salut de les persones mitjançant la generació d’informació útil sobre els seus possibles beneficis i efectes adversos. Tanmateix, els estudis empírics suggereixen que la majoria dels efectes terapèutics que s’han trobat en la recerca mèdica són falsos positius o s’han exagerat substancialment, de manera que un excessiu nombre d’avenços científics prometedors no acaben complint ni de bon tros les expectatives. Necessitem més recursos públics per impulsar la recerca clínica independent i de qualitat però alhora cal reduir al màxim aquella que només aporta confusió i retard en l’aplicació de les decisions clíniques ben fonamentades.

Aquest article és un resum del discurs de presentación de Xavier Bonfill i Cosp com a membre numerari de la Secció de Ciències Biològiques de l’Institut d’Estudis Catalans.