Durant el segle XVI, als palaus dels nobles i els monarques d’Occident començaren a proliferar una sèrie de sales molt particulars. En aquestes, exposats de forma caòtica i desordenada, es mostraven als visitants objectes portats de territoris llunyans i exòtics. Aquests espais eren els coneguts com a «gabinets de curiositats».
Era una època d’intensa exploració, en què cada expedició portava de tornada meravelles de la natura desconegudes fins al moment per als europeus, prodigis que s’anaven emmagatzemant en aquestes sales. D’aquesta forma, armadillos dissecats s’alternaven en els expositors amb sofre cristal·litzat –d’un color groc intens–, al temps que el gravat d’un nàutil compartia espai amb la closca de crancs que feien un metre d’amplada. En començar a explorar-lo, les sorpreses van començar a brollar d’un món aparentment familiar.
Quelcom semblant succeeix amb la molècula d’oxigen. Des de l’escola, tots coneixem què és aquest compost. En major o menor mesura, tots hem estudiat que és un dels principals components de l’aire que inhalem, que el consumim durant la respiració i que són els organismes fotosintètics els encarregats de restituir-lo a l’atmosfera. Fins ací, res extraordinari.
Potser ens resulte més desconegut el seu origen al nostre planeta: originalment l’atmosfera no contenia tal quantitat d’oxigen, sinó que aquest és en la seua major part d’origen biològic. De fet, els primers 2.000 milions d’anys de vida a la Terra (aproximadament) van transcórrer en absència d’aquest compost. Va ser a través de la fotosíntesi oxigènica (duta a terme per cianobacteris i, posteriorment, per plantes i algues) que l’oxigen va anar acumulant-se fins a arribar a les concentracions que podem trobar-hi avui dia.
Però en realitat, si l’exploràrem prou, comprovaríem que únicament amb l’oxigen tenim més que suficient per omplir tot un gabinet de curiositats, un de modern. I és que aquest compost té mil facetes dignes de ser explorades: si ens hi submergim, podrem comprovar fins a quin punt representa un paper fonamental en el desenvolupament de malalties de caràcter neurodegeneratiu com l’Alzheimer o el Parkinson; com forma part dels nostres sistemes de defensa mes íntims, o el mode en què el podem emprar per eliminar tumors amb una precisió microscòpica.
L’efecte de l’oxigen sobre els éssers vius i sobre el nostre entorn no ens és completament aliè. Per exemple, l’enfosquiment de la superfície d’una poma en exposar-se a l’aire té molt a veure amb la reactivitat de l’oxigen: aquest és emprat per la polifenoloxidasa (entre altres enzims) per a donar lloc a diferents composts de color fosc, també coneguts com melanines. Són aquests els que donen el característic color «d’òxid» a la poma./ Lucía Sapiña
Així, d’igual forma que els succeïa als exploradors europeus del segle XV amb les terres més enllà de l’oceà, en començar a explorar l’oxigen naix dins nostre un impuls per conèixer-lo en profunditat, per traure a la llum tot el que amaga; per endinsar-se en aigües desconegudes i donar a conèixer, un a un, els prodigis i les excentricitats que guarda dins seu. Explorem, doncs, la molècula d’oxigen.
La importància d’allò corrent
Comencem pel que ens resulta més comú: l’oxigen té un paper fonamental en la preservació de les funcions vitals de l’organisme, això és ben conegut. I entre aquestes, aquest compost fa un paper especialment rellevant en les relacionades amb l’obtenció d’energia a partir dels aliments que ingerim. L’oxigen és l’eina de què disposa el nostre metabolisme per esprémer l’energia emmagatzemada en el menjar.
Cadascuna de les cèl·lules del nostre organisme, bé siga una neurona, bé siga una cèl·lula muscular, utilitza l’oxigen amb aquest propòsit. És lògic, doncs, que com més intensa siga l’activitat d’una cèl·lula, més energia necessite i, en conseqüència, major siga el seu consum d’oxigen. Per posar un exemple, en moments d’activitat elevada, els músculs necessiten que hi arribe més quantitat d’aquest compost que viatja a través de la sang encapsulat en l’hemoglobina. Tot això es tradueix en el fet que el cor ha de bombar a més freqüència perquè el flux de sang (i per tant el d’oxigen) siga més abundant.
Aquesta és una característica general de la gran majoria de teixits cel·lulars que componen el nostre organisme. Ara bé, si existeix un òrgan estrella en el consum energètic, aquest és el cervell. Tant les neurones com les diferents cèl·lules que els serveixen de suport, com els astròcits, necessiten oxigen en quantitats ingents per a poder funcionar. I no sols per a dur a terme la respiració cel·lular, sinó també per a sintetitzar els neurotransmissors, molècules menudes que serveixen perquè les neurones es puguen comunicar entre si. D’aquesta manera, tot i suposar poc més del 2 % del pes d’un ésser humà, el cervell és el responsable de vora el 20 % del consum total d’oxigen de l’organisme. No és estrany, doncs, que siga particularment susceptible de patir el mal caràcter de l’oxigen, el conegut com a dany o estrès oxidatiu.
Efecte de l’estrès oxidatiu sobre un teixit neuronal sa. Com es pot comprovar, l’activitat de les espècies reactives d’oxigen sobre aquest condueix a la seua degradació, és a dir, a una reducció tant del nombre de neurones com de la quantitat de connexions que poden establir entre elles. Un dels efectes principals d’aquesta reducció és el deteriorament del funcionament del teixit. Aquesta degradació és la que provoca el desenvolupament de malalties neurodegeneratives com l’Alzheimer, el Parkinson i el Huntington./
Perquè sí, sona estrany, però l’oxigen té un caràcter un poc particular. En la seua configuració fonamental, la que presenta majoritàriament en l’atmosfera o en la nostra sang, l’oxigen no és tòxic. De fet, si ho fora tindríem un problema, ja que hi estem en contacte íntim i continu: constitueix el 21 % de l’aire que respirem, és present en l’interior de totes i cadascuna de les nostres cèl·lules i pren part en alguns dels processos metabòlics més rellevants per a la majoria dels regnes biològics (com la respiració cel·lular o la fotosíntesi). Tot i això, l’oxigen ho pot ser, de verinós.
La personalitat dual de l’oxigen
L’oxigen pot ser verinós, però hi convivim; és nociu, però indispensable. Per contradictòria que semble aquesta afirmació, aquest compost és tremendament reactiu, extremadament tòxic… i inofensiu. Aquest aparent contrasentit es pot entendre molt bé si tenim en compte que l’oxigen reacciona amb dificultat, que costa molt d’esforç forçar-lo a interaccionar amb la matèria orgànica, però que, quan ho fa, és capaç de degradar-la sense remei.
És una espècie de Dr. Jekyll i Mr. Hyde. D’una banda, l’oxigen resulta imprescindible per a la major part de les formes de vida que coneixem. D’una altra, si s’estimula de la forma adequada, l’oxigen esdevé un compost tremendament reactiu, com ja hem dit. És l’entorn qui estableix quin és el caràcter predominant.
Així, irradiant-lo amb una determinada llum, l’oxigen es transforma en oxigen singlet; aportant-li un electró, es transforma en el radical superòxid; donant-li’n un altre més, en el peròxid… I així una i altra vegada: radical hidroxil, àcid peroxinitrós, diòxid de dinitrogen… Tots aquests termes designen les anomenades espècies reactives de l’oxigen. Així, en el moment en què se sotmet a determinades condicions, quan es força i es manipula, l’oxigen guanya la capacitat d’interaccionar amb la matèria orgànica, de danyar-la, oxidar-la i degradar-la. És així com l’oxigen esdevé tòxic.
Ara bé, que un compost siga tòxic no implica necessàriament que siga perjudicial per a nosaltres; això dependrà de l’ús que en fem. És més, en cas que els arribem a controlar, aquests verins poden resultar molt beneficiosos. Això succeeix en el nostre organisme, que ha après a controlar-los i a utilitzar-los en la nostra pròpia defensa.
Quan els nostres sistemes de defensa identifiquen un cos estrany, un element que no està al lloc que li correspon (com una partícula que no reconeix com a pròpia, un bacteri o una cèl·lula morta, per exemple), el que fan habitualment és capturar-la i eliminar-la. I aquesta eliminació té lloc mitjançant aquestes espècies tòxiques d’oxigen: els fagòcits que ens protegeixen encapsulen el patogen i l’ofeguen en aquests composts. Com una onada, aquesta forma reactiva de l’oxigen cau sobre el cos estrany, ataca la seua matèria orgànica i la desintegra.
«Quan se’l força i se’l manipula, l’oxigen guanya la capacitat d’interaccionar amb la matèria orgànica, de danyar-la, oxidar-la i degradar-la»
Un altre exemple: l’ús de les espècies reactives de l’oxigen per eliminar tumors. Una vegada coneixem què són aquestes espècies i com es poden generar, per què no utilitzar-les en benefici propi? Aquesta és precisament la base de la teràpia fotodinàmica: generar espècies tòxiques d’oxigen allà on es desitja, en un lloc molt concret i molt delimitat; per exemple, al voltant d’un tumor. El mecanisme és el següent: s’introdueix un medicament a l’organisme absolutament innocu que, en el moment en què és irradiat amb un tipus concret de llum, comença a transformar l’oxigen que troba en la seua forma tòxica. Ara bé, el medicament només és actiu allà on nosaltres irradiem, de manera que aquesta tècnica ens permetria superar en gran mesura alguns dels problemes derivats de l’actual quimioteràpia, que actua, en major o menor grau, en tots els teixits del pacient. És més, el feix de llum que hi incideix pot ser quasi tan prim com nosaltres desitgem, així que la precisió amb què podem definir on aplicar el tractament és immensa. Una vegada generats, aquests composts tòxics degradaran les cèl·lules tumorals i els provocaran la mort.
Des de fa uns anys, alguns medicaments basats en aquest tipus de tractament han sigut autoritzats per diferents agències del medicament internacionals. És aquest el cas del Photofrin, sensible a la llum de làser roja, i emprat en el càncer de pulmó; o el Levulan, activat per un tipus especial de llum blava, i que s’utilitza per tractar la queratosi actínica, una malaltia de la pell que pot derivar en càncer.
Ara bé, com ja hem dit, de la mateixa forma que les espècies reactives poden ser útils, també poden ser perjudicials. Quan el Mr. Hyde de l’oxigen s’allibera sense un control, quan aquestes espècies són generades de forma involuntària, quan els mecanismes interns del nostre organisme funcionen com no haurien de fer-ho, és quan arriba el problema. I aquest pot presentar múltiples cares, en funció de quin siga el teixit afectat i quina la zona on es generen aquests composts tòxics. I, recordem-ho, si hi ha un òrgan especialment predisposat a generar-ne és aquell que presenta un major consum d’oxigen: el cervell. És ací on se situa el desenvolupament de les malalties neurodegeneratives.
El costat més fosc de l’oxigen
Quines són les circumstàncies canviants? Quins són els factors que condueixen a l’alliberament de les espècies tòxiques de l’oxigen? Habitualment no hi ha només un factor determinant a l’hora d’alliberar el wild side –que diria Lou Reed– de l’oxigen, sinó l’acumulació d’una sèrie d’errors.
Un d’aquests pot ser l’alliberament incontrolat de metalls als nostres teixits. Molts dels components del nostre organisme, i especialment molts enzims i proteïnes, contenen metalls en la seua estructura. Per exemple, la mioglobina conté ferro; l’anhidrasa carbònica, zinc; la ceruloplasmina, coure; i el RuBisCo, magnesi. Són precisament aquests metalls els que faciliten (o fins i tot possibiliten) el treball de la proteïna corresponent.
«Moltes de les malalties en què les espècies reactives d’oxigen estan implicades encara no tenen cura»
Però, de vegades, aquests àtoms no es troben correctament regulats al nostre organisme, el que dona lloc al seu alliberament descontrolat. Així, si no s’evita, alguns metalls com el coure o el ferro poden arribar a interaccionar amb l’oxigen que es troba dissolt al medi i generar una forma extremadament tòxica d’aquest últim, coneguda com a radical superòxid. Aquesta és la coneguda com a reacció de Fenton. És més, aquests metalls alliberats poden unir-se a certes proteïnes i funcionar com una espècie de pegament que facilita l’aparició d’agregats proteics. Aquests agregats, al seu torn, estimulen la mateixa reacció de Fenton per part dels metalls que contenen. En definitiva, un cicle viciós de toxicitat.
Una vegada s’ha format, el radical superòxid pot interaccionar amb qualsevol teixit, degradar-lo i, en conseqüència, matar-ne les cèl·lules. Aquesta degradació dels teixits és el dany o estrès oxidatiu que ja hem esmentat, i està relacionada amb l’aparició de múltiples malalties de tipus cardiovascular, o fins i tot amb la diabetis. Però com que el consum d’oxigen és tan elevat en el teixit neuronal, és molt més probable que aquest dany es done en el cervell. En aquest cas, el que es produeixen són les conegudes com a malalties neurodegeneratives. Algunes de les més importants són l’Alzheimer, el Parkinson i el Huntington, també coneguda a Espanya amb el nom de ball de Sant Vito.
Evidentment, no estem completament indefensos davant d’aquestes espècies. Cadascuna de les cèl·lules del nostre organisme presenta una sèrie de sistemes de defensa encarregats de localitzar i eliminar aquests radicals. Són els coneguts com a sistemes antioxidants, entre els quals destaquen la superòxid dismutasa i la catalasa. El problema arriba quan aquests sistemes no tenen la suficient activitat per contrarestar la dels sistemes oxidants. És a dir, quan els metalls mal regulats –o les plaques proteiques que formen– generen aquests composts tòxics de l’oxigen a una velocitat superior a la que són capaços d’eliminar els sistemes antioxidants. L’excés de tòxics que no s’han pogut eliminar són els que reaccionaran amb el teixit que troben al voltant. És en aquest punt on comencen a aparèixer aquestes malalties.
La recerca d’una solució
la vista de quina és la causa fonamental que dona lloc a l’aparició de malalties com el Parkinson o l’Alzheimer, la solució pot semblar senzilla: si els nostres sistemes antioxidants naturals no són prou actius per a eliminar totes aquestes espècies, introduïm-ne més. El raonament lògic ens du a pensar que amb aquesta introducció hauria d’arribar un punt en què fórem capaços de neutralitzar la generació de noves espècies reactives d’oxigen. I de fet, aquesta va ser una de les primeres estratègies que es varen intentar.
No obstant això, en provar amb proteïnes com la superòxid dismutasa o composts ja presents al nostre organisme com el coenzim Q10, aquests no van ser capaços d’eliminar els tòxics. Aquest fet tampoc és estrany: abans d’arribar a la seua destinació han de travessar multitud de barreres. Per exemple, si s’ingereixen, han de sobreviure a les dràstiques condicions de l’estómac. Una vegada en la sang, el nostre cos no els ha d’identificar com a elements aliens, el que suposaria la seua eliminació. Després han de trobar la seua destinació, el teixit malalt, i no ser retinguts o drenats cap a l’exterior per cap òrgan… La llista d’obstacles és llarga. I encara queda el més gran de tots, el gran mur infranquejable: la barrera hematoencefàlica, una membrana que embolcalla el cervell i que regula el pas de substàncies a l’interior d’aquest teixit, la joia de la corona.
Representació de l’estructura de la superòxid dismutasa i, més concretament, la superòxid dismutasa de coure-zinc. Aquest enzim, juntament amb la catalasa, constitueix un dels sistemes de defensa més importants del nostre organisme davant de les espècies reactives d’oxigen. En particular, aquesta proteïna s’encarrega de transformar els radicals superòxid (molt reactius) en altres espècies menys tòxiques o més fàcils d’eliminar, com són l’oxigen i el peròxid d’hidrogen (o aigua oxigenada)./ Álvaro Martínez Camarena
Així, des de ben prompte es va fer evident que el tractament amb les mateixes proteïnes antioxidants de l’organisme donaria pocs fruits. En conseqüència, calia crear molècules menudes, capaces d’imitar l’activitat dels enzims antioxidants naturals, però amb la capacitat de superar les barreres de l’organisme. Van nàixer així els primers imitadors de proteïnes amb propietats antioxidants.
La idea, en realitat, podia semblar ben senzilla. Si el que tractem de mimetitzar és el centre actiu d’una proteïna, provem de reproduir-lo a escala molecular. Així, per a dissenyar els nous mimètics, es van prendre els metalls actius en aquestes proteïnes, com el coure o el manganès, i es van rodejar d’un entorn químic semblant al que tenen en el mateix enzim, evitant la resta d’elements que no interessaven. I, aquesta vegada sí, va funcionar. I va funcionar tan bé que alguns d’aquests nous composts s’utilitzen avui en dia o estan en diferents fases dels assajos clínics. És el cas de composts com l’EUK134 o diverses porfirines de manganès. Ara bé, mentre que el primer s’utilitza únicament amb fins cosmètics, en la composició de cremes, per exemple, els altres s’empren com a radioprotectors en el tractament d’alguns tipus de càncer.
Representació del centre actiu de la superòxid dismutasa de coure-zinc. És a través d’aquest conjunt d’àtoms i, en concret, a través del coure, que aquest enzim antioxidant elimina els radicals superòxid. D’una altra banda, es considera que l’àtom de zinc presenta una funció merament estructural. A banda del coure i el zinc, altres tipus de superòxid dismutases contenen manganès, ferro o fins i tot níquel com a element principal del seu centre actiu./ Álvaro Martínez Camarena
Malgrat això, aquests composts tampoc no són actius davant de les malalties de tipus neurodegeneratiu, de nou sobretot per la gran duana que protegeix el cervell, la barrera hematoencefàlica. Aquests imitadors de proteïnes no tenen permès l’accés al teixit neuronal. És precisament aquest el gran repte a què s’enfronta aquesta investigació en l’actualitat: donar-los-el.
Una de les eines emprades avui en dia amb un major potencial per hackejar la barrera hematoencefàlica, i permetre així l’accés dels mimètics allà on han d’actuar, és la nanotecnologia, que compta amb tot un ventall de possibilitats de les quals podem traure profit. Un exemple n’és l’ús de liposomes, unes esferes lipídiques que podem farcir amb el nostre compost i, alhora, recobrir d’una de les molècules que el cervell necessita. D’aquesta manera, la càpsula queda camuflada i pot passar el control fronterer: la barrera hematoencefàlica considera que està deixant passar un dels composts que tenen el passatge en regla i, en canvi, el que l’està travessant és el medicament que hi tenia prohibit l’accés. Una vegada dins, aquest cavall de Troia nanoscòpic allibera el compost que conté allà on cal en l’interior del teixit neuronal. Així, la nanotecnologia pot obrir portes a priori tancades amb pany i clau.
És evident, en tot cas, que aquestes línies de recerca encara no han donat tots els seus fruits. Moltes de les malalties en què les espècies reactives d’oxigen estan implicades encara no tenen cura. Tot i això, aprofundir en les seues causes, conèixer i analitzar el paper que representa l’oxigen en el nostre dia a dia, ens permet entendre-les i fer-los front. I més encara, ens permet fins i tot emprar-les en benefici propi, com hem vist abans en el tractament del càncer a través de la teràpia fotodinàmica.
És per això que resulta tan interessant completar el nostre gabinet de curiositats modern dedicat a l’oxigen. Perquè, més enllà del que creiem saber-ne, aquesta molècula amaga mil racons per descobrir, mil indrets a través dels quals podem conèixer un poc millor el món que ens envolta. Servisca aquest text com a tríptic de presentació.
