La gestació d’una ment

Brain organisation. The remarkable organisation of the brain is shaped during embryonic development through a complex array of molecular programs and cellular interactions. After birth, information from the outside world fine-tunes the wiring to generate a fully operational system.

    La comprensió del cervell, quinta essència de la nostra identitat, és un dels problemes que suscita més interès en la investigació biomèdica. L’estudi d’aquest sistema es veu dificultat, però, per la seua extraordinària complexitat. El somni de tot neurobiòleg seria disposar d’un organisme que poguera realitzar operacions aritmètiques, que fóra un virtuós del violoncel i que tinguera tan sols tres neurones. La realitat, tanmateix, és que el nombre de neurones del nostre cervell es calcula en vora cent mil milions, del mateix ordre de magnitud que el nombre d’estels de la Via Làctia, i hi inclou no centenars sinó milers de tipus fucionalment i morfològicament diferents, connectats de manera precisa i constituint complexes xarxes de transmissió d’informació que, sorprenentment, són operatives.

L’elaborada arquitectura del sistema nerviós és el producte final d’instruccions genètiques, interaccions cel·lulars i la interrelació entre el sistema i el món exterior. Precisament, la neurobiologia del desenvolupament es planteja la comprensió de la complexitat del sistema nerviós mitjançant l’estudi de la manera com aquest es construeix. En aquest sentit, encara que els principals canvis que s’esdevenen durant el desenvolupament embrionari del cervell es coneixen des de fa quasi un segle, la majoria dels mecanismes moleculars i cel·lulars subjacents no han començat a elucidar-se fins fa aproximadament dues dècades, dues fascinants dècades. La forma d’abordar el problema de la construcció del sistema nerviós és dividir-la en els distints processos que són susceptibles d’anàlisi experimental: la producció d’un nombre elevat de neurones, la generació de diversitat neuronal, el posicionament adequat de les neurones generades mitjançant migracions, el creixement dels axons i l’establiment de connexions entre neurones, l’adequació del sistema a les necessitats funcionals. La resolució de cadascun d’aquests problemes comporta una considerable dificultat, però els avenços que s’han produït recentment ens acosten a la comprensió d’algunes de les estratègies bàsiques.

Els milions de neurones que constitueixen el sistema nerviós central d’un vertebrat s’originen a partir d’un tub minúscul de tan sols uns milers de cèl·lules situat en la part dorsal de l’embrió. Les cèl·lules neuroepitelials que formen la paret d’aquest tub són cèl·lules mare o precursores, que donaran lloc a totes les neurones a més de les cèl·lules glials o cèl·lules de suport. És difícil imaginar-se com a partir d’un petit tub es pot originar tot el nostre sistema nerviós, de manera que no és estrany que, en l’home, arriben a generar-se 250.000 noves neurones per minut en les primeres fases de creixement del tub neural. Encara no es coneix ben bé quins factors regulen aquesta enorme capacitat proliferativa o la producció de neurones a partir de les cèl·lules precursores, un procés que denominem neurogènesi; però això és, sens dubte, el que ha permès la tremenda expansió del cervell al llarg de l’escala filogenètica. És interessant destacar que les neurones, una vegada produïdes, no tornen a dividir-se mai més. Per això, diuen, en l’argot neurobiològic, de manera un tant poètica, que les neurones “naixen” en el moment que es generen. D’altra banda, pràcticament totes les neurones amb què vivim durant tota la nostra vida naixen durant el període de desenvolupament embrionari, vist que, en general, les cèl·lules precursores desapareixen al final de l’etapa prenatal. Això implica que al llarg de la vida de l’individu no hi ha guany net de neurones, sinó tan sols pèrdues, que a més s’incrementen amb l’edat o són accelerades per traumatismes o durant el desenvolupament de malalties neurodegeneratives pròpies de la senilitat.

    Un dels problemes en què es treballa més activament en neurobiologia del desenvolupament és en la generació de diversitat, és a dir, en com, a partir de la població de cèl·lules neuroepitelials, d’aparença idèntica, s’obté la varietat de tipus neuronals distints que formen el nostre sistema nerviós. Aquesta qüestió enllaça amb un dels problemes bàsics més interessants de la biologia, és a dir, com a partir d’una única cèl·lula, l’ou fecundat, es construeix un organisme complet, amb la seua miríade de tipus cel·lulars diferents organitzats estructuralment i funcionalment de manera adequada per assegurar la viabilitat i l’èxit evolutiu de l’individu i de l’espècie. Bàsicament, una cèl·lula precursora en qualsevol sistema en desenvolupament es veu enfrontada al dilema de decidir entre produir més cèl·lules filles iguals a si mateixa o donar lloc a una progènie diferent. La manera d’aconseguir diferències entre dues cèl·lules, ja siguen germanes o mare i filla, és mitjançant el que se’n diu expressió gènica diferencial, és a dir, l’activació d’un conjunt específic de gens en una cèl·lula diferent del que s’activa en una altra, de manera que les proteïnes que són codificades a partir d’aquests gens conferesquen una identitat especial i distintiva a la cèl·lula que els ha activat. El conjunt de gens que una cèl·lula posa en funcionament en un moment determinat sol dependre dels senyals que rep d’unes altres cèl·lules. Al seu torn, aquesta expressió de certs gens dota la cèl·lula d’un nou catàleg de proteïnes, entre les quals es trobaran receptors per a altres tipus de senyals, de manera que la cèl·lula respondrà ara a unes altres influències i modificarà de nou la seua expressió gènica d’acord amb això. El procés és, per tant, dinàmic i coordinat per interaccions cel·lulars. Progressivament, les cèl·lules van adquirint la seua identitat en consonància amb les veïnes. La constatació de la conservació evolutiva dels senyals i dels patrons d’expressió gènica implicats en la generació de diversitat cel·lular ha conduït a importants avenços en aquest camp.

Una vegada es formen nuclis discrets de neurones amb característiques definides, aquests han de connectar-se entre si. Els axons d’un grup de neurones identifiquen la via adequada i creixen al llarg del seu recorregut per seleccionar la diana específica, amb la qual establiran connexions. Gràcies als seus extrems especialitzats, o cons de creixement, que actuen com a “sensors moleculars”, els axons reconeixen pistes en l’entorn que els guien cap als seus objectius, els seus territoris diana. Això, que ja ho va intuir Cajal, mancava de base bioquímica fins fa cinc anys tan sols. Avui dia l’avenç en aquesta àrea ha estat espectacular, a partir del descobriment dels tipus de molècules implicades. Netrines, semaforines, efrines són termes que s’han incorporat al nostre vocabulari neurobiològic molt recentment. La identificació d’aquestes molècules, després d’ardus esforços, ens ha ensenyat més detalls del sistema. Algunes difonen i atrauen els axons des de llargues distàncies, altres estan unides al substrat i són guies de curt abast, i també n’hi ha que produeixen repulsió en els axons i eviten que cresquen en certes direccions. Totes juntes, actuant en concert, aconsegueixen guiar els axons. Sense, aquests deambulen sense rumb fix i els circuits no es formen.

Bon punt s’estableixen les connexions assistim a un dels esdeveniments més sorprenents i cridaners del desenvolupament del sistema nerviós: la mort natural d’un nombre elevadíssim de les neurones inicialment generades, que pot arribar a constituir el 50% de les neurones produïdes en total. Aquesta aparent paradoxa biològica està encara per resoldre, tot i que es considera que la redundància inicial en el nombre de neurones permet una major plasticitat en el procés de formació de les connexions. La forma en què aquest procés es regula és mitjançant la producció, en la zona diana, de quantitats limitades d’unes molècules que promouen la supervivència neuronal i que són denominades factors neurotròfics. Com que es produeixen en quantitats que no són suficients per al manteniment de totes les neurones amb axons que arriben a aquesta zona, solament sobreviuen aquelles neurones que són més actives i eficients en la captació de factors neurotròfics, mentre que la resta degenera, en un veritable procés de selecció natural. Òbviament, aquests factors tenen un paper fonamental en la regulació final del nombre de neurones que posseïm. A més constitueixen una de les àrees més actives d’investigació en neurobiologia perquè se sap que les neurones continuen depenent d’aquests factors per al seu manteniment després del desenvolupament embrionari. Per això s’investiguen aquests factors com a prevenció i tractament de les malalties neurodegeneratives. En el meu grup, al Departament de Parasitologia i Biologia Cel·lular de la Universitat de València, investiguem el paper d’aquests factors durant el desenvolupament embrionari, utilitzant ceps de ratolins modificats genèticament, i el seu possible ús en el tractament de neuropaties perifèriques, alteracions de les fibres sensorials que es manifesten molt freqüentment en pacients diabètics o després de quimioteràpia.

Tots els aspectes del desenvolupament a què ens hem referit ocorren en absència d’activitat neuronal. Tanmateix, l’organització i funcionament finals del sistema nerviós no solament són deguts als programes moleculars intrínsecs de diversificació cel·lular i establiment de connexions, sinó que el sistema es veu influït i modulat pel flux d’informació que hi arriba des de l’exterior, generalment després del naixement. El sistema inicialment establert durant el desenvolupament embrionari és un sistema relativament groller. Per assolir la precisió de la configuració present en l’adult, resulta imprescindible la funció neural: cal estimular el cervell. Per això, el cervell és “plàstic” durant un temps, que sol coincidir amb les primeres etapes després del naixement, de manera que l’activitat originada per la informació aplegada des del món exterior, i que activa el sistema nerviós, causa la reorganització fina d’alguns dels circuits, a fi que el sistema construït a cegues se sintonitze adequadament amb les necessitats funcionals que ha de cobrir. No és estrany que l’estimulació sensorial durant les primeres etapes de la vida d’un nadó siga tan important per al desenvolupament del seu cervell. Que l’activitat neural regule el desenvolupament final del cervell confereix un avantatge econòmic, des del punt de vista genètic, i dóna lloc a un sistema extraordinàriament plàstic i adaptable. La situació alternativa, en la qual cada connexió neural ha d’especificar-se detalladament mitjançant marcadors moleculars, requeriria un elevadíssim nombre de gens per a especificar el sistema.

L’estudi del desenvolupament del sistema nerviós es troba en un moment fascinant. És difícil sostraure’s a la velocitat amb què avança el nostre coneixement sobre aquests temes i a les possibilitats que aquest coneixement obre per abordar nous problemes. No sabem si, finalment, entendre com es construeix el nostre cervell ens durà a la comprensió de com funciona, però és segur que ens coneixerem millor a nosaltres mateixos.

Isabel Fariñas. Departament de Parasitologia i Biologia Cel·lular. Universitat de València.
© Mètode 23, Tardor 1999. 

 

«El nombre de neurones del nostre cervell es calcula en vora cent mil milions, del mateix ordre de magnitud que el nombre d’estels de la Via Làctia» 

  

Les cèl·lules neuroepitelials, aparentement idèntiques (dalt: fotografia d’una porció de la paret del tub neuronal realitzada amb el microscopi electrònic d’escombratge), donen lloc a una gran varietat de morofologies neuronals (baix: neurones tenyides amb la tècnica de Golgi). 

 

  

«No és estrany que l’estimulació sensorial durant les primeres etapes de la vida d’un nadó siga tan important per al desenvolupament del seu cervell» 

© Mètode 2012 - 23. El cervell al descobert - Número 23. Tardor 1999
POST TAGS:

Departament de Parasitologia i Biologia Cel·lular. Universitat de València.