Darrere de l’èxit del taxol
Sobre el descobriment i la producció de fàrmacs d’origen natural
Des del seu mateix inici com a espècie, l’ésser humà ha sabut traure profit del medi ambient que l’envolta. Totes les societats s’han servit de l’enorme riquesa molecular de la naturalesa, i n’han extret substàncies que han emprat com a remeis per a tractar malalties, verins amb què caçar i assassinar, drogues legals i il·legals, aromes, materials, tints…
No és estrany, per tant, el tremend impacte que molts compostos químics d’origen natural han tingut al llarg de la història (Sucunza, 2022). Pensem en la penicil·lina, la morfina, l’artemisinina o l’aspirina, per assenyalar quatre fàrmacs emblemàtics. O en successos d’especial transcendència, com la tracta transatlàntica d’esclaus, provocada en gran part per l’ànsia europea de sucre; les guerres de l’opi, que van ensorrar la Xina i la van deixar als peus de les potències colonials, o l’actual narcotràfic, protagonitzat per la cocaïna i l’heroïna. Totes les substàncies esmentades tenen en comú ser productes naturals o derivats directes seus, com també ho són materials com el cautxú, aromes com la vanil·lina o al·lucinògens com l’LSD.
I podríem posar més exemples. En el camp de la salut en trobem a desenes: antibiòtics com l’eritromicina o la vancomicina; antiparasitaris com l’avermectina; antitumorals com la trabectedina o la vinblastina; immunosupressors que eviten el rebuig d’òrgans trasplantats com la ciclosporina o la rapamicina; hipolipemiants com la lovastatina; analgèsics com la codeïna… Però és que, a més, aquesta investigació continua donant fruits, tant en el descobriment de nous remeis contra les malalties com en el desenvolupament de mètodes eficients per a obtindre’n a escala industrial.
Sobre el primer aspecte, hi ha una dada concloent: un quart dels fàrmacs aprovats en els últims quaranta anys són productes naturals o derivats directes (Newman i Cragg, 2020). D’on provenen? Interessant pregunta, perquè ens parla de la funció d’aquestes molècules en els organismes que les generen. Gran part són segregades per plantes, fongs, animals marins sèssils i microorganismes, tots els quals éssers vius que comparteixen un nexe comú crucial, la impossibilitat per a desplaçar-se per si mateixos. Però com que no per això deixen d’interactuar amb el seu entorn i defensar-se de depredadors i paràsits, milions d’anys d’evolució els han convertit en autèntics experts en comunicació i guerra química, capaços de produir una miríada de compostos diferents. I així, aquells que els protegeixen de l’atac de mamífers actuaran en nosaltres com a verí i els que els resguarden de fongs, bacteris i microorganismes potser exercisquen el mateix efecte en el nostre cos i servisquen com a medicaments. Sense oblidar que una fracció considerable dels productes naturals descrits no tenen finalitat coneguda.
Dit això, a manera d’introducció, aturem-nos a analitzar com funciona la maquinària que mou avui dia el descobriment i la producció d’aquest tipus de medicaments, encara que siga d’una manera modesta. Pensem que l’arsenal terapèutic actual compta amb uns 1.500 fàrmacs, entre sintètics i d’origen natural, i darrere de cadascun hi trobarem una història pròpia amb elements distintius. Així que, amb la tranquil·litat de saber que hi ha excel·lents obres de divulgació especialitzades en la matèria (Burgos, 2021), ens limitarem a triar un exemple representatiu, que servisca per a visualitzar algunes de les dificultats que comporta aquest procés.
El cas del taxol
El triat és el taxol, un dels antitumorals més valuosos a la nostra disposició. Des que va eixir al mercat en 1993, s’ha utilitzat per a tractar més d’un milió de pacients afectats per càncers diversos, com els d’ovari, mama, pulmó i sarcoma de Kaposi. Tot un èxit en la lluita contra aquest mal tan temut, per tant. No obstant això, el camí que es va haver de transitar fins a arribar a aquest punt va estar ple d’obstacles i contratemps, i fins i tot, encara avui, es continua investigant en el que de bon començament va demostrar ser el gran cavall de batalla: aconseguir una producció adequada a les necessitats. Fem un repàs del seu desenvolupament (Goodman i Walsh, 2001) i vegem per què.
«El teix del Pacífic és una espècie de creixement extremadament lent i el procés d’extracció de la seua escorça rendeix quantitats ínfimes de taxol»
Per a fer-ho, retrocedim a la dècada de 1950, moment en què només es coneixen sis medicaments eficaços contra alguna mena de tumor. No obstant això, s’acaben de descobrir els primers antibiòtics, i la quimioteràpia contra la malària també ha experimentat un ampli avanç. Amb aquests progressos en ment, l’Institut Nacional del Càncer estatunidenc posa en marxa un programa per a detectar compostos amb possible aplicació en la malaltia a la qual està consagrat, el qual de seguida s’amplia a l’àmbit dels productes naturals gràcies al suport del Departament d’Agricultura.
L’estiu de 1962, dins de les tasques del pla esmentat, es recullen mostres de Taxus brevifolia, conífera autòctona del nord-oest nord-americà coneguda en general com a teix del Pacífic. Cap circumstància concreta motiva la recol·lecció, simplement obeeix a un cribratge purament aleatori.
Dos anys més tard, després d’una anàlisi rutinària, es conclou que l’escorça d’aquest arbre presenta una certa citotoxicitat. A continuació, segons indica el protocol fixat, es pren més material vegetal del mateix paratge, el bosc nacional Gifford Pinchot, a l’estat de Washington. D’aquesta manera, s’inicien les proves que conduiran a l’aïllament del compost responsable de l’activitat trobada –el qual es denominarà taxol–, meta que s’aconsegueix al setembre de 1966.
El lustre següent es dedica a elucidar l’estructura de la molècula purificada, que es demostrarà en particular complexa. S’avança lentament, perquè de forma paral·lela s’estan examinant altres candidats amb acció antitumoral confirmada igual de prometedors. Durant aquesta etapa, es requereix fer una nova recol·lecció, que evidencia el que a partir d’aquest moment destacarà com a principal escull a salvar: la dependència d’una font d’origen silvestre. Problemàtica agreujada, a més, per una sèrie de factors afegits: el teix del Pacífic és una espècie de creixement extremadament lent, collir-ne l’escorça implica matar nombrosos arbres i el procés d’extracció rendeix quantitats ínfimes del fàrmac pretés.
A manera de comprovació, n’hi ha prou d’enumerar les recol·leccions de material efectuades en aquest període: 3 tones d’escorça en 1977, 9 en 1980, 5 en 1984, 27 en 1986, 54 en 1989, 726 en 1991, i 726 més en 1992. A una mitjana de 2 kg d’escorça seca per teix abatut, es pot constatar la trencadissa causada en els boscos estatunidencs.
Vista la situació, investigadors del projecte aconsellen una cerca de mètodes alternatius per a obtindre taxol. La proposta s’estima encertada, però per una raó o altra romandrà aparcada dues dècades. No serà a causa de la marxa dels esdeveniments, que la confirmaran fil per randa.
En 1979, es publica com actua el fàrmac. Impedeix la reproducció cel·lular per mitosi, si bé mitjançant un mecanisme inusual, diferent del trobat prèviament per a altres productes naturals. Aquest descobriment augmenta l’interès pel taxol, així com les peticions de mostra per a realitzar-hi nous experiments. Al mateix temps, s’estan completant els estudis toxicològics en animals. Finalitzaran amb resultats reeixits tres anys després, la qual cosa permetrà encarar l’etapa següent: els assajos clínics en humans. En aquell moment, el programa de cribratge de plantes de l’Institut Nacional del Càncer ja no existeix. S’ha clausurat en 1981, després d’haver analitzat 114.000 extractes d’unes 15.000 espècies vegetals diferents. En el seu cessament, el pla no pot catalogar-se de reeixit. Malgrat haver descobert diverses molècules amb opcions, encara no ha proporcionat cap medicament aprovat per al seu ús (espòiler: més endavant ho aconseguiran dos, el taxol i la camptotecina, derivada de Camptotheca acuminata, un arbre originari de la Xina i la zona del Tibet).
En 1984 comencen els assajos clínics assenyalats, que consten de tres fases, com marca la normativa establida. La primera examina la seguretat del fàrmac; la segona, la seua eficàcia contra una malaltia donada, i la tercera, la seua superioritat respecte als tractaments estàndard en aquell moment. El pas entre etapes implica una avaluació positiva de la precedent, d’acord amb un protocol que va requerint un nombre creixent de pacients voluntaris.
Durant la fase I, que s’allargarà per un any i involucrarà un centenar de malalts, s’observa que la manera d’administració anteriorment practicada en animals genera problemes. Com que el taxol és un compost insoluble en aigua, s’injecta dissolt en oli de ricí etoxilat, la utilització del qual provoca reaccions al·lèrgiques. Es dona amb una solució de compromís, basada a subministrar el fàrmac de manera ininterrompuda i l’ocupació simultània d’antihistamínics.
A continuació, i després del beneplàcit pertinent, s’escomet la fase II, que en realitat consisteix en diversos assajos independents per a avaluar una sèrie de tumors diferents. Per començar, se seleccionen els d’ovari, ronyó i melanoma. També es planifiquen els de mama, còlon, estómac, coll d’úter, pròstata i pulmó, però l’escassetat de taxol obliga a ajornar-los indefinidament. Dels abordats, només el d’ovari ofereix resultats satisfactoris que conduiran a una fase III igualment favorable i, com a culminació, a l’aprovació del seu ús contra aquesta mena de càncer concret al desembre de 1992.
Uns mesos després, arriba finalment al mercat. Ho farà de la mà de la companyia Bristol-Myers Squibb, guanyadora d’un concurs que li atorga el seu comerç en exclusivitat durant els set anys següents. A canvi, l’empresa assumeix els costos de producció, que depassen la capacitat pressupostària de l’Institut Nacional del Càncer. El conveni és possible gràcies a la designació del fàrmac com a medicament orfe i als avantatges administratius reservats a tractaments contra malalties rares o sense alternativa terapèutica. Un esperó necessari, atés que el coneixement públic del compost n’impedeix la protecció sota patent, si bé sí que s’accedeix al registre de taxol® com a nom de marca, la qual cosa comporta una nova denominació genèrica per al nostre protagonista, el paclitaxel.
En aquest moment, per tant, el fàrmac es troba en circulació, però explotar-lo exigeix copioses recol·leccions d’escorça, com les esmentades de 1991 i 1992. De fet, segons el nombre de pacients de càncer d’ovari als Estats Units, s’estima que el seu ús com a teràpia implicaria una tala anual de 360.000 arbres, només per a atendre els casos localitzats en aquell país. Conscient que la situació és insostenible, Bristol-Myers Squibb implementa un procediment per a elaborar-ne que no depén de fonts d’origen silvestre. Aquest mètode es fonamenta en la semblança estructural entre el taxol i dos productes naturals presents en les fulles de totes les espècies de teix, la bacatina III i la 10-deacetilbaccatina III. Des de la dècada anterior, es coneix la manera de formar el taxol a partir d’aquestes dues substàncies per via química, però posar-la en marxa a escala industrial comporta problemes de logística afegits. És indispensable crear plantacions amb les varietats cultivables d’aquest tipus d’arbre i factories aptes per a realitzar els processos d’extracció i semisíntesi, metes que es donen per completades en 1995.
Les noves i més abundants remeses del fàrmac, conseqüència de les recol·leccions massives de començament dels noranta i la seua posterior substitució pel procediment comentat, permeten efectuar els assajos clínics posposats. Gràcies a ells, se succeeixen diverses autoritzacions d’ús: contra el càncer de mama en 1994, contra el de pulmó en 1999, etcètera. Cadascuna d’aquestes aprovacions suposa un major consum, que al seu torn esperona el desenvolupament d’innovacions en l’àmbit de la producció.
Ja en el segle XXI, el cultiu de cèl·lules de teix en enormes bioreactors reemplaça les plantacions, a causa dels beneficis que aporta: velocitats de creixement més altes, independència de les condicions climàtiques, menor utilització de fitosanitaris i aigua… Es manté, no obstant això, el mètode de semisíntesi, ja que l’extracció directa de taxol ofereix rendiments molt baixos. Per això, es continua investigant en aquest camp, concretament en el disseny de microorganismes modificats genèticament capaços de segregar el compost (McElroy i Jennewein, 2018). S’espera que l’aplicació d’eines d’edició genòmica noves, com la tècnica CRISPR/Cas9, ajude a aconseguir aquest objectiu.
Dificultats i esperances
Fins ací la reconstrucció històrica, que parla per si sola. No obstant això, abans de finalitzar, m’agradaria incidir en el que potser és l’aspecte més cridaner: la duració i cost del procés. Aquest és un tret que resulta comú al desenvolupament de qualsevol medicament i que el restringeix a entitats amb una gran capacitat financera. Per aquest motiu, l’Institut Nacional del Càncer no va poder culminar el projecte i aquest va acabar en mans d’una empresa multinacional. No en va, el sector privat domina el negoci farmacèutic, en un model que en general funciona però que no està exempt de deficiències. Una de les quals concerneix els productes naturals, la freqüent complexitat estructural dels quals i dificultat de protecció sota patent els priva d’una major atenció per part de la indústria (Bernardini et al., 2018). Els seus responsables privilegien l’estudi de compostos sintètics, més compatibles amb els assajos d’activitat biològica altament automatitzats que imperen avui dia.
Malgrat això, èxits com el relatat demostren la vigència, a l’hora de combatre les malalties, de les molècules d’origen natural, fruit de camins evolutius sovint relacionats amb els mecanismes de defensa de les espècies que els generen (Atanasov et al., 2021). Amb raó, aquests compostos destaquen en particular per la seua acció contra tumors i infeccions, com evidencien el mateix taxol, la penicil·lina o la quinina, per citar tres exemples representatius. I caldria preguntar-se: quants fàrmacs esperen el seu descobriment entre els productes naturals segregats per animals, fongs, plantes i microorganismes? No ho sabem, però sí que coneixem una dada encoratjadora: es calcula que únicament s’ha avaluat el 5 % de la biodiversitat mundial. Ací tenim un bon motiu per a lluitar contra la crisi mediambiental actual, causant d’unes taxes d’extinció entre cent i mil vegades majors que l’estimada en les albors de la humanitat (Howes et al., 2020). La nostra salut està en joc
Referències
Atanasov, A. G., Zotchev, S. B., & Dirsch, V. M., The International Natural Product Sciences Taskforce, & Supuran, C. T. (2021). Natural products in drug discovery: Advances and opportunities. Nature Reviews Drug Discovery, 20, 200–216. https://doi.org/10.1038/s41573-020-00114-z
Bernardini, S., Tiezzi, A., Laghezza Masci, V., & Ovidi, E. (2018). Natural products for human health: An historical overview of the drug discovery approaches. Natural Product Research, 32(16), 1926–1950. https://doi.org/
10.1080/14786419.2017.1356838
Burgos, J. S. (2021). Diseñando fármacos. Lo que siempre quiso saber y no se atrevió a preguntar. Next Door Publishers.
Goodman, J., & Walsh, V. (2001). The story of taxol: Nature and politics in the pursuit of an anti-cancer drug. Cambridge University Press.
Howes, M. J., Quave, C. L., Collemare, J., Tatsis, E. C., Twilley, D., Lulekal, E., Farlow, A., Li, L., Cazar, M. E., Leaman, D. J., Prescott, T. A. K., Milliken, W., Martin, C., Nuno de Canha, M., Lall, N., Qin, H., Walker, B. E., Vásquez-Londoño, C., Allkin, B., … Lughadha, E. N. (2020). Molecules from nature: Reconciling biodiversity conservation and global healthcare imperatives for sustainable use of medicinal plants and fungi. Plants, People, Planet, 2(5), 463–481. https://doi.org/10.1002/ppp3.10138
McElroy, C., & Jennewein, S. (2018). Taxol® biosynthesis and production: From forests to fermenters. En W. Schwab, B. M. Lange, & M. Wüst (Eds.), Biotechnology of natural products (p. 145–185). Springer International Publishing AG. https://doi.org/10.1007/978-3-319-67903-7_7
Newman, D. J., & Cragg, G. M. (2020). Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019. Journal of Natural Products, 83(3), 770–803. https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.9b01285
Sucunza, D. (2022). Drogas, fármacos y venenos. Guadalmazán.
