Entrevista a Bonaventura Clotet

Bonaventura Clotet, nascut a Barcelona el 1953, és doctor en Medicina per la Universitat Autònoma de Barcelona. És director de l’Institut de Recerca de la Sida (IrsiCaixa) fa més de vint-i-cinc anys; és també cap de Servei de Malalties Infeccioses de l’Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona, Barcelona), president de la Fundació Lluita contra la Sida i director de la càtedra de Malalties Infeccioses i Immunitat de la Universitat de Vic – Universitat Central de Catalunya.

Va voler ser metge per condicionants familiars. El seu avi, un gran neuròleg, el 1913 va participar en l’organització del Primer Congrés de Metges de Llengua Catalana; al seu pare, també format en medicina, la guerra i la postguerra no li van permetre exercir-la. Durant el batxillerat, Bonaventura Clotet va començar a freqüentar hospitals. Quan el 1981 feia el doctorat sobre malalties relacionades amb el sistema immunitari es va diagnosticar el primer cas de sida de l’Estat espanyol, una coincidència que va marcar la seva vida. Amb la visió d’acostar la recerca bàsica i la clínica per millorar l’assistència sanitària, va crear el primer laboratori de recerca específic en retrovirologia i sida de tot Catalunya. Ara, quan lidera un equip de més de 200 persones, ha esdevingut un dels investigadors més rellevants d’àmbit internacional en el desenvolupament i l’aplicació d’estratègies terapèutiques per erradicar i prevenir la sida. Clotet també ha estat pioner a impulsar noves estratègies per finançar la recerca, amb activitats filantròpiques i projectes per la sida i, més recentment, per la COVID-19.

Com va ser el trànsit de la seva tesi cap a la sida?

En la tesi havia investigat marcadors de pronòstic de gravetat en malalties del col·lagen, com el lupus i l’esclerodèrmia; és a dir, del sistema immunitari. Així que, quan el 1981 va aparèixer la sida, una malaltia que l’ataca específicament, vaig sentir l’impuls d’involucrar-m’hi. És també una malaltia que crea rebuig i por, però jo no en sentia i m’hi vaig enfrontar.

Tractar una malaltia nova era tot un repte.

Tot i que suposàvem que era un virus, no sabíem com destruïa el sistema immunitari. Requeria que tots els especialistes ens involucréssim a trobar una sortida. En el primer moment volíem donar qualitat de vida, perquè, de quantitat, no en podíem donar: qui emmalaltia de sida no superava els dos anys de supervivència. Vam crear un hospital de dia específic, el primer de tot l’Estat espanyol. I com que la unitat tenia una qualitat, una estructura i una capacitat determinades, des del 1987 vam poder participar en assajos clínics de nous medicaments. Des d’aleshores hem participat en els més importants, buscant-ne de nous i noves combinacions. La nostra recerca bàsica actual se centra a trobar vacunes que destrueixin els reservoris virals i erradiquin el virus.

La recerca era una dedicació vocacional?

La vocació per la recerca l’hauria de tenir qualsevol metge. Quan tens davant un malalt amb una patologia desconeguda que t’interpel·la perquè l’ajudis, tens dues opcions: pensar «no va amb mi», o dir «no sé què és, però faré l’esforç d’esbrinar què li està passant» i posar un granet de sorra en l’avenç contra aquesta malaltia. Si no es fa recerca, ser metge no té sentit.

Com descriuria la sida?

Tot i que la síndrome d’immunodeficiència adquirida es va descriure el 1981, probablement en la dècada anterior ja hi havia casos sense diagnosticar. La causa un virus, aïllat el 1983, que destrueix selectivament una part essencial del sistema immunitari, els limfòcits CD4, les cèl·lules que estructuren la resposta immunitària. I, amb la davallada del sistema immunitari, apareixen infeccions oportunistes; les que troben l’ocasió de guanyar espai i causar malalties. El que passa amb les malalties infeccioses també passa amb els tumors, perquè el sistema immunitari s’encarrega de controlar-los.

En cada dècada ha millorat el tractament.

La sida és un exemple de com és possible bloquejar punts diana en la replicació del virus quan es coneix molt bé l’origen de la malaltia i el cicle viral intracel·lular dins de l’organisme infectat. Els fàrmacs del 1987 tenien un efecte molt transitori. A partir del 1994 es va observar per primera vegada que, en combinar diverses medecines, el virus es tornava indetectable en sang. Al congrés de Vancouver del 1995 es va plantejar que la teràpia triple permetria controlar del tot la replicació viral. Vam començar a especular que la curació seria possible.

I què va passar?

El xoc amb la realitat va ser que, tot i indetectable en sang, el virus resta en fase latent en els limfòcits CD4. Com que la cèl·lula no modifica la seva aparença, no és reconeguda i, per tant, no s’elimina. I, quan apareixen altres infeccions —febres o refredats—, es pot reactivar, sortir de les cèl·lules i infectar-ne de noves. La bona notícia és que el tractament ben fet evita que es reactivi el cicle vital del virus i la persona afectada pot tenir una esperança de vida normal, sobretot si la medicació s’ha començat en etapes inicials de la infecció, quan aquesta no ha tingut temps de destruir gaire el sistema immunitari.

«Els malalts de sida poden tenir una supervivència superior a la de la  població general»

El tractament és de per vida, doncs.

Si el tractament s’aturés, el virus rebrotaria en el 90 % dels casos en una o dues setmanes. Només no rebrota en casos excepcionals. Quan alguna característica especial ha permès al sistema immunitari de l’afectat controlar la reactivació del virus. O perquè potser el genoma del virus ha quedat inserit en zones on no és fàcil que es reactivi o per algun altre factor desconegut.

Quines són les teràpies més recents?

La teràpia amb cèl·lules CAR-T busca canviar el genoma dels limfòcits CD4, perquè no expressin els receptors pels quals els virus entren a la cèl·lula. S’han creat fàrmacs que serveixen sobretot com a teràpia preexposició (PrEP, pre-exposure profilaxis), perquè el seu efecte dura una setmana, un mes o fins i tot sis mesos. Inocular un vial dos cops l’any a dones afectades –sempre són les que pateixen més la malaltia– seria una teràpia còmoda en llocs com l’Àfrica subsahariana. Són avenços que cal retocar i refinar, perquè encara no estan disponibles. Sí que ho està la píndola Truvada, formada per dos fàrmacs, que protegeix en un 95 % de la infecció amb VIH encara que no es faci servir preservatiu (això sí, no evita el ventall de malalties de transmissió sexual, com sífilis, gonorrea, papil·loma veneri, papil·loma virus, herpes virus… totes tenen més o menys solució, però quina necessitat hi ha si t’ho evites en fer servir preservatiu?). La utilitat major rau en el fet que dones afectades tinguin fills sans, sense risc de malaltia.

Les persones amb sida tenen una esperança de vida normal.

Els malalts de sida poden tenir una supervivència superior a la de la població general. La medicina es basa en la prevenció. Un afectat que comença aviat el tractament i és visitat cada sis mesos pot tenir un diagnòstic precoç d’altres malalties. Detectar una infecció amb papil·lomavirus li evita un possible càncer anus-rectal, controlar la tensió arterial permet anticipar problemes com el risc cardiovascular. Aquest seguiment no es faria si no tingués el VIH.

Quina és la situació/incidència de la malaltia a Catalunya?

A Catalunya, gràcies a la teràpia PrEP, el nombre de noves infeccions s’ha reduït en un 50 %. Si es combina la pauta de medicació que fa el virus indetectable amb la teràpia PrEP, podem tenir ciutats lliures de sida. Això sí, cal donar la medicació gratuïtament a tothom; ja ho és, però cal generalitzar-ne l’ús. I mentalitzar les persones perquè no perdin el respecte a la infecció.

Perquè el virus va mutant.

El virus sempre va un pas endavant. El sistema immunitari triga quatre setmanes a generar una resposta. De manera que, quan s’ha desenvolupat resposta immunitària per a la nova variant, el virus ha tornat a mutar. I així sempre.

Com podria ser una vacuna preventiva?

La vacuna preventiva contra la sida és molt necessària perquè cada any moren 800.000 persones i se n’infecten 1.200.000. I entre un 25 % i un 30 % d’afectats o no fa el tractament adequat o no li arriba. És l’etern gran drama d’on hi ha més malaltia: l’Àfrica subsahariana. Passa el mateix amb el coronavirus. El secret d’una vacuna terapèutica és tenir el mosaic dels fragments constants de les variants. Així es podria reeducar el sistema immunitari i, quan emergís qualsevol de les varietats, seria detectada i controlada per la defensa pròpia.

A IrsiCaixa desenvolupen una vacuna contra la sida.

Hem dissenyat una vacuna terapèutica molt eficient, perquè educa el sistema immunitari a reconèixer un nou virus quan emergeix de les cèl·lules on s’ha reactivat. La desenvolupem des de l’spin-off d’IrsiCaixa, AELIX Therapeutics. En un vehicle transportador incloem l’immunogen, format pel conjunt de les parts constants de les variants virals.

També desenvolupen una vacuna contra el coronavirus.

Buscar una vacuna per a la sida ens ha permès desenvolupar una vacuna molt activa contra el coronavirus. És resistent a les diferents variants, fins i tot a la més resistent per ara, la beta. De moment hem demostrat l’eficàcia en el model animal, evita que s’infecti; ara bé, ha de passar els assajos en humans. Està feta de proteïna recombinant, de manera que té l’avantatge que no s’ha d’emmagatzemar ni a –80 °C, ni a –20 °C, sinó que n’hi ha prou amb una nevera normal. I es podria liofilitzar, cosa que faria la distribució molt més senzilla. Calen moltes vacunes, assequibles i transportables en condicions adequades per vacunar tota la població mundial contra el coronavirus.

Quant de temps dura la immunització?

Passats tres mesos de la vacunació amb dues dosis, el títol protector d’anticossos neutralitzants en persones de més de 65 anys cau per sota de 200 unitats internacionals, el valor per sota del qual es considera que ja no té activitat protectora. El sistema immunitari pateix el que s’anomena immunosenescència, la capacitat de reacció és més tardana i de menys qualitat. Les persones vacunades amb dues dosis que han passat el coronavirus, al cap de sis mesos encara mantenien el títol d’anticossos neutralitzants. Però, al cap d’un any, cauen. Els joves guarden al moll de l’os unes cèl·lules capaces de reconèixer ràpidament el coronavirus i tornen a produir amb molta celeritat anticossos neutralitzants. La persona gran no té ni tantes cèl·lules com aquestes, ni responen tan ràpidament, ni produeixen anticossos de tanta qualitat. Ara bé, fins i tot, encara que caigui molt el títol d’anticossos neutralitzants, davant d’una nova reinfecció –atès que tampoc no fa tant de temps de la vacunació– es reactiva la resposta immunitària. I un percentatge molt elevat evita la progressió de la reinfecció cap a malaltia greu-severa. Ara bé, sense revacunar-se de segur que temps després no es reactivaria la resposta immunitària.

Caldran més vacunes per a revacunar?

Cal revacunar amb una tercera dosi. I com que la protecció probablement no durarà cinc anys, caldrà tornar a vacunar. Sempre serà més econòmic [vacunar] que tractaments amb inhibidors de la proteasa o bé amb anticossos neutralitzants com el Regeneron, que només tindran els països rics. En canvi, tenir vacunes que protegeixen tota la població disminueix la probabilitat que apareguin noves variants. Ara bé, costa molt convèncer els qui tenen els diners de tirar endavant el model de revacunar freqüentment.

El nostre genoma està ple de virus.

Els retrovirus silents han tingut un paper molt important en l’evolució de les espècies. Un retrovirus va permetre que es desenvolupés la placenta i que no hi hagués rebuig de la mare vers el fill. Els virus van ser els primers que van poblar aquest món i seran els darrers a marxar quan tot s’acabi.

Com convencem la població que prengui les mesures de prevenció contra el VIH?

Costa molt canviar els hàbits. La millor campanya seria l’adreçada als adolescents des de les escoles. Aniria molt bé que es poguessin fer classes d’educació sexual i de malalties de transmissió sexual amb normalitat i de manera sistemàtica. Ajudaria a tenir una joventut més sana, fins i tot més respectuosa, menys masclista…

La sida segueix estigmatitzada, poques persones revelen que estan afectades.

En la història de la medicina l’estigmatització ha aïllat grups. En termes globals, la sida és una malaltia de predomini heterosexual: el prototip és una dona negra infectada per un marit que té moltes parelles i no fa servir preservatiu. Però, com que en el món «teòricament evolucionat» és una malaltia pròpia d’homes que tenen sexe amb homes i de toxicòmans, ningú no vol sortir de l’armari. Els afectats ho poden amagar perquè ara no tenen un aspecte diferent, viuen bé i, si el virus està indetectable i fan bé el tractament, no contagien ningú.

Hi ha hagut campanyes de desinformació tant amb la sida com amb el coronavirus. Com es podrien combatre des de la medicina?

La desinformació només es pot combatre amb educació. Cal explicar les malalties a les escoles i educar a desestimar o descategoritzar el que arriba per xarxes, per evitar els grups fonamentalistes antivacunes o negacionistes. Totes les vacunes, com tots els medicaments, tenen efectes adversos; però el balanç és clarament favorable a la protecció de la persona, del país i del món.

Vostè diu que cal envoltar-se de gent més intel·ligent per tenir un bon equip.

L’estructura tradicional als hospitals i els equips mèdics ha estat tallar la iniciativa; però aquesta mai no ha estat la meva estratègia. Sempre he volgut trobar gent més intel·ligent que jo i donar-los-hi opcions i llibertat. En la Fundació de la Lluita contra la Sida i les Malalties Infeccioses fan recerca clínica més de cent persones. En IrsiCaixa, fan recerca bàsica cent persones més. Hi ha gent molt bona; mai no he imposat res, sempre he donat molta corda i facilitats.

Què li va comportar obtenir el Premi Nacional de Recerca?

Em va fer molta il·lusió perquè actuava com a cap visible i el recollia en nom de 200 persones. Compartir esforços i il·lusions ha ajudat a tenir un equip potent. Ningú que faci recerca amb un petit equip pot arribar a rebre un premi nacional de recerca. Són moltes persones treballant en moltes línies diferents durant molts anys. Si atenem el factor d’impacte de les publicacions, som el centre més important de tot l’Estat espanyol. I, sens dubte, un dels millors centres de malalties infeccioses del món, cosa que no s’aconsegueix sense invertir molts anys i sense un bon equip. De manera que, en recollir un premi d’aquesta envergadura, només pots dir que el reculls en nom de tot l’equip.

«Els virus van ser els primers que van poblar aquest món i seran els darrers a marxar quan tot s’acabi»

Com han pogut arribar fins aquí?

He d’esmentar tres fonts de finançament que han ajudat i ajuden molt la nostra recerca: l’Obra Social de La Caixa, la Generalitat de Catalunya i els laboratoris Grífols. També hi ha entitats més petites, com la Fundació Glòria Soler. I donatius de persones que en moments clau han permès avançar cap a noves fites. Ara, gràcies a la Fundació Sorigué, estem desenvolupant vacunes terapèutiques per al càncer. Ho podem fer perquè un cop dissenyat el transportador d’una vacuna, es poden posar dins instruccions contra la sida, el coronavirus o antígens per tractar tumors; en el nostre cas en desenvolupem una contra el càncer de pàncrees. Les vacunes d’RNAm contra el coronavirus són òptimes i potents, i s’hi podran encabir dins la seva estructura antígens tumorals perquè es converteixin en vacunes terapèutiques per a certs tumors com, per exemple, el melanoma.

Vostè també ha destacat per les activitats de filantropia.

El 1991, amb la meva dona, vam començar les activitats de fundraising [captació de fons]. Durant més de deu anys hem organitzat gales benèfiques. Darrerament hem fet la campanya #JoEmCorono, que ha permès recaptar més de 2,5 milions d’euros. Ha estat capital llavor, seed-money. Hem pogut tirar endavant la recerca sobre el coronavirus pel que havíem aprés amb la sida, tant en expertesa com en coneixement tecnològic, però, sobretot, perquè vam tenir recursos.

Els diners per la recerca sempre són difícils d’aconseguir, no?

Tota aquesta feina de fundraising està molt bé, però et consumeix molt; estaria molt bé que el govern destinés uns milions anuals com a seed-money als centres consolidats. Moltíssima gent té idees; idees bones, déu-n’hi do; però és complicat tirar-les endavant sense finançament. Quan demanes ajuts oficials, moltes vegades la primera resposta que obtens és «vostè no té experiència en això». El camp de la sida té a veure amb el coronavirus, ambdós afecten el sistema immunitari! Si finalment et concedeixen l’ajut, passen sis mesos fins que no arriben els diners. El teu poder competitiu ha desaparegut. És una pena, perquè la recerca crea patents, llocs de treball, empreses. Tenim un gran potencial, cal que els polítics ajudin.