Quan encara ens trobem a mig camí de la immunització davant de la COVID-19 al nostre país i les xifres d’incidència d’aquesta malaltia semblen haver descendit significativament, sobretot en la població més vulnerable, encara ens queda molt per conéixer sobre quina serà la durada de la protecció que confereixen les diferents vacunes. La pregunta és, per tant: serà necessari un reforç de la vacuna per a continuar controlant aquesta pandèmia? La resposta (que de moment és desconeguda) és urgent, donat l’impacte que podria suposar la pèrdua d’immunitat de la població i de la possibilitat que es generaren noves «ones» epidèmiques que requeriren de nou un confinament de la població.
La majoria dels experts coincideixen en la possible necessitat d’administrar dosis de reforç de les diferents vacunes autoritzades. Al seu torn, també coincideixen en l’absència de certesa sobre quan i quantes dosis seran necessàries per a assegurar la protecció a mig-llarg termini. Malgrat l’exhaustiu estudi científic, desplegat molt més amb l’inici de la pandèmia, existeixen encara moltes llacunes de coneixement sobre aquest patogen i sobre la durada de la protecció que puguen conferir les vacunes.
«La vacunació parcial de la població mundial pot generar també una “pressió” sobre el SARS-CoV-2 que el desplace a altres zones geogràfiques o a altres edats»
Els factors principals giren al voltant del coneixement de la malaltia natural per SARS-CoV-2 i de la resposta del nostre organisme en termes d’immunitat de memòria (Cel·lular o mediada per limfòcits T) i la humoral (limfòcits B); sense oblidar el coneixement del patogen i la seua capacitat de generar mutacions que impliquen noves variants o llinatges, o fins i tot la possibilitat de l’aparició de nous ceps. Un altre factor a considerar és, sense dubte, la vacunació. La resposta de protecció generada per cadascuna de les vacunes existents fins ara pot ser diferent en termes de durada de la protecció. De la mateixa manera, la vacunació parcial de la població mundial pot generar també una «pressió» sobre el SARS-CoV-2 que el desplace a altres zones geogràfiques o a altres edats. Analitzarem de manera succinta alguns d’aquests factors que s’estan avaluant en l’actualitat amb la finalitat de poder estimar quan aplicar aqueixa «dosi de reforç».
Interacció coronavirus-humans: la resposta immunitària després de la malaltia
En l’actualitat coneixem set coronavirus que infecten els humans. D’aquests, quatre són estacionals i causen infeccions autolimitades del tracte respiratori superior i tres són altament patògens (SARS [SARS-CoV-1], síndrome respiratòria d’Orient Mitjà [MERS] i SARS-CoV-2).
Els pediatres estem molt habituats a veure infeccions per coronavirus cada temporada i sabem que aquests virus estacionals generen en l’ésser humà, sobretot en els menuts, una immunitat que sembla durar aproximadament un any. Malgrat això, l’exposició posterior al virus condueix a la reinfecció, però de manera asimptomàtica en la gran majoria de la població.
A diferència dels virus estacionals, els pacients amb SARS-CoV-1 i MERS van mostrar en els diferents estudis realitzats uns nivells d’anticossos de durada aproximada de 2-3 anys després de l’inici dels símptomes, amb gradual descens posterior. No obstant això, la immunitat cel·lular (T) va persistir durant molt més temps, des de 6 anys fins més de 17 anys. En els estudis realitzats amb MERS-CoV, es va observar que els anticossos neutralitzadors persistien durant 34 mesos, mentre que la resposta de cèl·lules T durava fins dos anys després de la infecció. Aquests resultats suggereixen que la resposta cel·lular T podria conferir immunitat a llarg termini.
A poc més d’un any de la pandèmia de COVID-19, els estudis de serovigilància realitzats i els estudis de les respostes de les cèl·lules B i T en pacients mostren una durada d’anticossos d’almenys 6 mesos després d’haver patit la malaltia i una bona resposta de memòria immunològica. Sabem que la resposta immunitària que produeix el nostre organisme davant de les infeccions per virus es relaciona, entre altres factors, amb la durada de la resposta dels anticossos. En general, els virus (com la pallola) que provoquen una infecció sistèmica amb virèmia solen induir respostes d’anticossos de llarga durada que persisteixen durant moltes dècades. En canvi, els virus que infecten les superfícies mucoses i no tenen una fase virèmica solen donar lloc a respostes d’anticossos de menor durada en el temps, persistint en el nostre organisme entre alguns mesos o alguns anys. Un exemple d’aquesta mena d’infeccions són els coronavirus. Aquests virus, incloent-hi el SARS-CoV-2, no presenten una fase virèmica, de la mateixa manera que no ho fan altres virus com el de la grip o el virus respiratori sincicial (VRS). Els coronavirus estacionals, que conviuen amb nosaltres des de fa molt temps, no generen immunitat protectora total en els éssers humans. És per això que la reinfecció amb aquesta mena de virus al llarg de la nostra vida és la tònica habitual.
SARS-CoV-2: immunitat conferida per vacunes
«La immunitat conferida per les vacunes, en general, tendeix a ser menys eficaç que la infecció natural a l’hora de produir protecció a mig-llarg termini»
La immunitat conferida per les vacunes, en general, tendeix a ser menys eficaç que la infecció natural a l’hora de produir protecció a mig-llarg termini. La majoria dels estudis en animals han demostrat que la vacunació front SARS-CoV-2 dona com a resultat la reducció de les càrregues virals i la millora de la malaltia, però no evita la infecció, és a dir, no proporciona una immunitat esterilitzant. Encara que aquesta extrapolació pot no sempre ser totalment de confiança, sí que apunta en la direcció observada que la majoria de les vacunes són capaces de produir anticossos protectors. L’àmplia majoria de les vacunes enfront del SARS-CoV-2 emprades en l’actualitat es basen en la inducció d’anticossos neutralitzadors front l’espícula o proteïna S del virus a través de la immunitat humoral. No obstant això, les respostes de les cèl·lules T també juguen un paper important en l’eliminació del virus durant una fase infecciosa activa i més tard en la recuperació dels pacients amb COVID-19, per la qual cosa l’estímul de la immunitat cel·lular (T) generat per les vacunes és també crucial a l’hora d’avaluar la capacitat la seua protecció. La resposta de les cèl·lules T CD4 + específiques de la proteïna S es correlacionen amb els títols d’anticossos dirigits contra el Receptor binding domain (RBD) (una part fonamental de l’espícula del virus per a infectar les cèl·lules sanes), la qual cosa indica que la immunitat de les cèl·lules T és fonamental per a provocar una resposta immune humoral enfront del SARS-CoV-2.
En l’actualitat disposem de moment de dades encoratjadores sobre vacunes de la plataforma d’ARNm que mostren indicis de protecció de, almenys, sis mesos després de la vacunació.
Vacunes davant el SARS-CoV-2: què podria fallar?
«Al meu sistema immune li falla la memòria…»
La vacunació és el mecanisme mitjançant el qual produïm una estimulació del nostre sistema immune amb la intenció de generar una resposta específica de defensa davant d’un patogen (o part d’aquest). D’aquesta manera, si ens exposem al patogen, el nostre organisme respondrà defensant-se sense necessàriament desenvolupar la malaltia.
De manera general, la resposta immune generada per una vacuna tendeix a assemblar-se a la resposta natural que produeix el nostre organisme quan entra en contacte amb el patogen. Al marge de la immunitat innata, la immunitat adaptativa (cèl·lules B, productores d’anticossos, i cèl·lules T, entre altres, destructores de cèl·lules infectades de virus) respondrà de manera similar a com ho faria front a la infecció. Per tant, cal preguntar-nos si, atés que la immunitat davant dels diferents coronavirus –i en concret, per a aquells que causen una malaltia més greu–, s’ha mostrat poc duradora en el temps, succeirà el mateix amb la protecció de les vacunes?
El fenomen que estem observant en relació amb el SARS-CoV-2 no difereix del succeït amb la protecció davant d’altres malalties. Per exemple, la vacuna contra la pallola, que inicialment s’administrava mitjançant una sola dosi, va requerir l’administració d’una segona dosi per a assegurar la màxima protecció.
Al marge dels resultats dels estudis que s’estan realitzant per a estimar la durada de la immunitat, seran necessaris sistemes de vigilància en la resta de la població amb la finalitat de poder avaluar el descens de protecció que puga produir-se en la immunitat adquirida, en terme d’anticossos circulants i immunitat cel·lular. Aquests sistemes de vigilància poden permetre anticipar la necessitat de revacunació davant la disminució significativa de la xifra d’anticossos en la població.
Malgrat la vigilància serològica, en l’actualitat continua existint un problema encara no resolt: es desconeix el correlat de protecció immunitari específic per als anticossos del SARS-CoV-2. Aquest correlat fa referència al títol (o nivell) necessari d’anticossos a partir del qual podem considerar a una persona vacunada correctament protegida enfront de la malaltia. L’absència d’aquest valor ens limita a l’hora de realitzar l’avaluació de l’eficàcia de manera indirecta. El coneixement d’aquest paràmetre és fonamental per a poder avaluar la protecció de la població, de manera que, si s’observa que una persona presenta títols d’anticossos que no aconsegueixen la «xifra protectora» o paràmetre subrogat de protecció, hauria de rebre un reforç amb la mateixa vacuna que va rebre (o amb una diferent).
En l’actualitat, a més dels estudis de les quasi 300 vacunes que es troben en fase de desenvolupament, s’estan assajant diferents estratègies que combinen les diferents plataformes de vacunació que s’estan emprant amb la intenció d’aconseguir el màxim estímul protector amb la primovacunació (administració primera de les dosis necessàries per a adquirir immunitat contra una malaltia). De la mateixa manera, i davant la incertesa de la duració de la protecció, s’han començat a realitzar també estudis per a avaluar la resposta després de l’administració d’una dosi de record.
«Els virus aprofiten les seues mutacions com a “tàctiques d’evasió” del nostre sistema immune»
Recentment s’ha publicat en Nature un estudi que avalua la immunitat generada per les vacunes d’ARNm a través de l’anàlisi de les cèl·lules del centre germinal dels ganglis limfàtics de 41 persones immunitzades amb dues dosis de la vacuna Comirnaty de Pfizer-BioNTech. Després de la infecció o la vacunació, en els nostres ganglis limfàtics es desenvolupa una estructura especialitzada anomenada centre germinal. Aquesta estructura és una espècie d’«escola d’elit» per a les cèl·lules B, productores d’anticossos. El seu progressiu entrenament permet a les cèl·lules un millor reconeixement d’un conjunt divers de seqüències genètiques virals, de manera que com més dure l’activació del centre germinal, millor resposta immune dels limfòcits, sent capaços fins i tot de reconéixer les noves variants que puguen sorgir. Els investigadors van observar que els centres germinals estimulats per les vacunes d’ARNm romanen en funcionament mesos després d’haver rebut la pauta vacunal completa. Encara que és difícil predir quina serà la durada de la protecció, els autors opinen que, si no hi haguera noves variants circulants, la protecció podria ser «per a tota la vida». També conclouen que, en termes de reforç immunològic, la vacuna produeix una resposta encara millor que la infecció natural, la qual cosa augura també una molt bona resposta a la dosi de reforç, si fora necessària administrar-la.
«La teua cara no em sona de res…»
Els coronavirus són virus amb genoma ARN, que com la resta dels virus «viu» constantment mutant. A diferència d’altres virus, com la grip o el virus de la immunodeficiència humana (VIH), posseeix un enzim la funció del qual és reparar els errors que comet l’ARN polimerasa en fer còpies del genoma. Les mutacions que es produeixen en el genoma del SARS-CoV-2 generen alteracions en les proteïnes estructurals del virus, generant noves variants o llinatges.
Els virus aprofiten les seues mutacions com a «tàctiques d’evasió» del nostre sistema immune. La seua evolució fa que el nostre sistema immune no siga capaç d’identificar-lo pel seu «canvi d’aparença». En l’actualitat disposem de tecnologia suficient per a rastrejar-lo i establir una «vigilància genòmica» que ens permeta identificar les noves variants que vagen sorgint. Per fortuna, fins al moment actual, les noves variants identificades no han sigut capaces d’eludir per complet la resposta immune de les vacunes actuals.
Com explica el professor López-Goñi en el seu blog MicroBIO, «els virus són núvols de mutants i distingim variants genètiques amb diferències en la seqüència del genoma per les mutacions. Una variant, per tant, haurà acumulat vàries mutacions en el seu genoma». No obstant això, aquestes variants continuen mantenint de moment suficient similitud genètica amb el cep emprat per al desenvolupament de les vacunes, per la qual cosa la resposta immune segueix sent protectora. Les noves variants són classificades en funció del risc d’empitjorar d’alguna manera l’evolució de la malaltia per SARS-CoV-2. Es denominen variant of interest (VOI) a les noves identificades en diversos països o que han sigut capaços de generar brots específics. Quan un cep adquireix un major potencial infecciós, ja siga en termes de difusió, gravetat o resistència al tractament, per exemple, passa a considerar-se variant of concern (VOC) o variant preocupant.
«De moment les variants continuen mantenint suficient similitud genètica amb el cep emprat per al desenvolupament de les vacunes, per la qual cosa la resposta immune segueix sent protectora»
En el moment actual, una nova variant, la Delta del SARS-CoV-2, anteriorment coneguda com a variant índia (B.167.2), ha cobrat rellevància. La variant Delta compta amb dues mutacions rellevants (L452R i P618R). Es va identificar a l’Índia el desembre de 2020 i en l’actualitat ja és la majoritària al Regne Unit de manera que és previsible que es convertisca en majoritària també en més països, com el nostre. Una de les característiques d’aquesta variant és la seua major capacitat de difusió, amb un número reproductiu bàsic (R0) pròxim a 8, la qual cosa en termes de vacunació incrementa significativament el percentatge de persones necessàries completament immunitzades per a tallar la seua transmissió. Això és de vital importància als països en els quals la taxa de vacunació és baixa, per l’important risc de transmissió. Alguns estudis apunten al fet que aquesta variant podria incrementar el risc d’hospitalització i fins i tot es considera la possibilitat que els anticossos monoclonals actualment utilitzats com a tractament serien molt menys eficaços.
No obstant això, de moment, les notícies respecte a aquesta variant continuen sent encoratjadores. En l’actualitat totes les vacunes han mostrat una adequada resposta amb pauta completa per a absolutament totes les variants conegudes. Recentment s’han publicat dades d’efectivitat enfront de la variant Delta al Regne Unit. Després de dues dosis, l’efectivitat ascendeix al 96% en el cas de la vacuna de Pfizer i al 92% en el cas d’AstraZeneca. Fins i tot algunes vacunes, com Novavax, han mostrat dades de protecció en els seus assajos clínics.
Aquesta última setmana hem observat un repunt en algunes comunitats autònomes com la valenciana, de característiques similars a l’observat al Regne Unit. L’increment de casos està sent significativament més elevat en els grups d’edat més joves. Aquest patró s’ha vist al Regne Unit, on els xiquets de 5 a 12 anys i els joves de 18 a 24 anys han mostrat una taxa d’infecció cinc vegades major. Aquest fenomen s’ha observat també a Israel. No obstant això, de moment, aquest increment no s’ha vist relacionat amb un augment de les hospitalitzacions.
Vacunar per a reduir la transmissió: l’única resposta segura en l’actualitat
Per primera vegada, des del principi de les pandèmies, disposem d’eines amb les quals fer-los front. És molt important recordar que l’única manera que tenim de posar fi a aquesta pandèmia és vacunant amb pauta completa al nombre més gran de persones. La immunitat col·lectiva o de grup s’aconsegueix mitjançant la immunització d’una gran proporció de la població. Aquesta estratègia protegeix les persones no vacunades i immunodeprimides en reduir el nivell de transmissió. El percentatge de la població que necessita ser immunitzada per a aconseguir-ho varia amb la infectivitat del patogen. Encara que amb anterioritat, el número reproductiu bàsic (R0) per a SARS-CoV-2 havia estimat que un percentatge del 67% aproximat podria generar immunitat de grup, les noves variants han mostrat que, per a bloquejar la transmissió, el percentatge de vacunats ha de ser molt major.
«Les noves variants han mostrat que, per bloquejar la transmissió, el percentatge de vacunats ha de ser molt major que el 67% estimat per a generar immunitat de grup»
D’altra banda, la millor comprensió de la dinàmica dels anticossos, de la immunitat adaptativa i de la durada de la immunitat de les vacunes serà crucial a l’hora de determinar la necessitat de dosis de reforç. Ens trobem en un escenari desconegut en el qual les possibilitats del comportament viral contemplen des de la completa eliminació de la circulació mitjançant les vacunes fins a la possibilitat de comportaments estacionals similars al virus de la grip en forma d’epidèmies.
No obstant això, no hem d’oblidar que és fonamental trobar mecanismes que aconseguisquen que la vacunació siga homogènia a escala mundial i que les dosis es repartisquen de manera equitativa. Disposar de vacunes contra la COVID-19 accessibles per a tothom és probablement la millor i única estratègia disponible per a tallar-li el pas a aquest virus i, a la fi, poder tornar de nou a la nostra «antiga normalitat».
Referències
Cohen, J. I., & Burbelo, P. D. (2020). Reinfection With SARS-CoV-2: Implications for Vaccines, Clinical Infectious Diseases, ciaa1866. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1866
Edridge, A. W. D., Kaczorowska, J., Hoste, A. C. R., Bakker, M., Klein, M., Loens, K., Jebbink, M. F., Matser, A., Kinsella, C. M., Rueda, P., Ieven, M., Goossens, H., Prins, M., Sastre, P., Deijs, M., & van der Hoek, L. (2020). Seasonal coronavirus protective immunity is short-lasting. Nature medicine, 26, 1691–1693. https://doi.org/10.1038/s41591-020-1083-1
Fergie, J., & Srivastava, A. (2021). Immunity to SARS-CoV-2: Lessons Learned. Frontiers in immunology, 12, 716. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.654165
Hall, V. J. et al (2021). SARS-CoV-2 infection rates of antibody-positive compared with antibody-negative health-care workers in England: a large, multicentre, prospective cohort study (SIREN). The Lancet, 397(10283), 1459–1469. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00675-9
López-Goñi, I. (2021). Guía para entender los mutantes y variantes del SARS-CoV-2. Disponible en: https://microbioun.blogspot.com/2021/03/guia-para-entender-variantes-SARSCoV2.html
Saad-Roy, Ch. M., Wagner, C. E., Baker, R. E., Morris, S., E., Farrar, J., Graham, A. L., Levin, S. A., Mina, M. J., Metcalf, C. J. E., & Grenfell, B. T. (2020). Immune life history, vaccination, and the dynamics of SARS-CoV-2 over the next 5 years. Science, 370(6518), 811-818. https://doi.org/10.1126/science.abd7343
Stowe, J. et al. (2021). Effectiveness of COVID-19 vaccines against hospital admission with the Delta (B.1.617.2) variant. Public library of public health England. https://khub.net/web/phe-national/public-library/-/document_library/v2WsRK3ZlEig/view/479607266
Turner, J.S. et al. (2021). SARS-CoV-2 mRNA vaccines induce persistent human germinal centre responses. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03738-2
Vashishtha, V. M, & Kumar, P. (2021). Development of SARS-CoV-2 vaccines: Challenges, risks, and the way forward. Human Vaccines & Immunotherapy, 17(6):1635-1649. https://doi.org/10.1080/21645515.2020.1845524
