Vacunes enfront de la COVID-19

L’Organització Mundial de la Salut (OMS) va declarar la pandèmia de COVID-19 el passat 11 de març de 2020 i, des d’aleshores, l’avanç de la malaltia ha estat extraordinari. L’elevada taxa de transmissió i la seua capacitat per a produir formes greus i mortalitat en determinats grups de població (persones de major edat i portadors de malalties prèvies respiratòries o cardiovasculars) ha portat els sistemes sanitaris i socials a situacions d’estrés extrem. La falta de tractaments i vacunes eficaces ha forçat a prendre mesures generals de protecció individual i col·lectiva com el confinament, el distanciament físic, l’ús de màscares facials i el reforç de les mesures higièniques.

Les incògnites respecte al futur són grans i molt preocupants en el terreny de la salut, així com en el del desenvolupament econòmic i social de tot el planeta, perquè l’única mesura de control eficaç fins al moment, el distanciament físic, amenaça d’acabar o modificar les formes d’interacció humana dominants fins ara.

En aquest context, el desenvolupament d’una vacuna eficaç és una prioritat social i política. El món espera una vacuna que puga canviar l’ombrívol panorama. Per això, 189 productes candidats han iniciat el complicat procés de desenvolupament de trobar la vacuna que previnga la COVID-19. Ha començat la cursa.

L’OMS disposa d’una llista en constant actualització dels assajos clínics posats en marxa amb el propòsit de trobar una vacuna per al SARS-CoV-2. En data de 2 d’octubre de 2020, 42 candidates estaven avaluant-se en éssers humans i 151 es trobaven encara en fase preclínica.

Seguretat i avaluació de les vacunes

Per a l’avaluació d’aquestes vacunes s’utilitzen els denominats assajos clínics, estudis experimentals, de caràcter prospectiu i en els quals l’investigador «controla» les variables de l’estudi. A Espanya els assajos clínics amb medicaments es regulen pel Reial Decret de 16 de febrer de 2004. Els subjectes participants són assignats de manera aleatòria a les diferents intervencions que es comparen. D’aquesta manera, es pot determinar en un grup experimental si una nova intervenció, com una nova vacuna, és millor davant d’una antiga o de cap –placebo– (grup control). Tots dos grups són seguits de manera concurrent durant un període de temps determinat i es comparen les diferents respostes obtingudes.

Normalment, els subjectes són adjudicats a un grup o un altre de manera aleatòria. L’aleatorització afavoreix que els grups d’intervenció i de control siguen similars en tot excepte en la intervenció, per la qual cosa, si es detecten diferències en la resposta entre els dos grups, és més probable que es deguen a la intervenció en estudi.

Es considera que aquest tipus d’estudi presenta el menor nombre d’errors sistemàtics o biaixos; per això, constitueix la millor prova científica per a donar suport a l’evidència d’eficàcia d’una intervenció concreta. És considerat com el disseny més idoni per a avaluar l’eficàcia de les intervencions sanitàries, per la qual cosa les vacunes desenvolupades fins a l’actualitat utilitzen aquest mètode.

Fins a la pandèmia actual, no s’ha autoritzat cap vacuna contra el coronavirus per al seu ús en humans atès que la majoria dels quadres que produïen eren lleus i autolimitats, per la qual cosa no se li preveia gran impacte poblacional. El primer brot de SARS-CoV-1 a la Xina va impulsar el desenvolupament de vacunes. No obstant això, la desaparició d’aquest virus sense el seu ressorgiment en els éssers humans va parar el seu desenvolupament en els estadis preclínics i en la fase clínica inicial. Les vacunes enfront de MERS-CoV, en canvi, van mantindre el seu desenvolupament clínic fins a l’actualitat. De fet, amb la finalitat d’accelerar el desenvolupament de les noves vacunes per al SARS-CoV-2, s’ha utilitzat la informació obtinguda d’aquests estudis preclínics.

L’objectiu del desenvolupament d’una vacuna és l’obtenció d’una resposta d’anticossos específics davant del virus. La diana antigènica de les vacunes enfront del coronavirus es basa en una proteïna de superfície (anomenada Spike o, en la seua forma abreujada, S) del virus. Aquesta proteïna, que codifiquen la majoria dels coronavirus, disposa d’un domini d’unió al receptor (RBD) específic que actua com a «clau d’entrada» en unir-se al receptor de la cèl·lula humana i la fusió amb la membrana cel·lular. Aquest virus s’uneix al receptor de l’enzim convertidor d’angiotensina 2 (ACE2) en les cèl·lules hoste per a després endocitosar-se en aquesta. A aquest pas li segueix la fusió de les membranes viral i endosòmica i l’alliberament del genoma viral en el citoplasma per a la seua posterior incorporació al de la cèl·lula, que es convertirà en una fàbrica de nous virus.

L’objectiu del desenvolupament d’una vacuna és l’obtenció d’una resposta d’anticossos específics davant del virus. La diana antigènica de les vacunes enfront del coronavirus es basa en una proteïna de superfície del virus, anomenada S en la seua forma abreujada. / CDC Public Health Image Library

Així, quan el virus intenta accedir a les cèl·lules del nostre organisme, el nostre sistema immune genera anticossos com a resposta de defensa que s’uneixen a la proteïna S del virus, especialment al seu domini d’unió al receptor (RBD), evitant la unió a la cèl·lula hoste i neutralitzant el virus. Per tant, desenvolupar anticossos que bloquegen la proteïna i impedir que penetre en la cèl·lula és un objectiu. En l’actualitat s’ha demostrat que aquests anticossos, a més d’actuar en el moment de la infecció, tenen cert grau de permanència protegint de la reinfecció.

En general, el desenvolupament de vacunes comporta molt de temps, sovint més de quinze anys. El procés comença amb l’avaluació de vacunes en models animals, i li segueix una etapa en la qual es realitzen experiments preclínics, es dissenya el procés de producció de vacunes i es realitzen estudis de toxicologia. Posteriorment, i després de l’autorització pertinent, es realitzen assajos clínics de fase I (amb menys de cent persones) per a provar la seguretat inicial i obtenir algunes dades d’immunogenicitat o resposta d’anticossos. Si els resultats són satisfactoris, s’inicien els assajos clínics de fase II (amb centenars de persones) per a determinar la immunogenicitat, la dosi i els règims de vacuna òptims. Si de nou els resultats són adequats, s’inicien els assajos de fase III en els quals s’avalua una altra vegada l’eficàcia i la seguretat, però en un major número de població (aquesta vegada, en milers de persones). Si finalment els resultats són òptims, es presenta una sol·licitud de llicència de productes biològics (BLA, per les sigles en anglès) davant les agències reguladores corresponents.

La pandèmia de SARS-CoV-2 ha accelerat el procés en un temps rècord. Així, les dades preliminars del desenvolupament de les vacunes SARS-CoV-1 i MERS-CoV van permetre disposar de dades preclíniques i toxicològiques per a algunes de les vacunes en desenvolupament. A causa d’això, el primer assaig clínic en éssers humans s’iniciava ja el març de 2020. A més, s’ha reestructurat el procés longitudinal de les fases clíniques de l’assaig clínic, iniciant esquemes superposats i escalonats amb assajos inicials de fase I / II seguits d’un inici ràpid dels assajos de fase III, després de l’anàlisi intermèdia de les dades obtingudes en la fase I / II. En cap cas s’ha retallat per això l’avaluació de seguretat. En una sorprenent cursa contra el temps, diverses vacunes han arribat hui dia a la fase d’assajos clínics i deu es troben en assajos de fase III.

Vacunes en desenvolupament contra SARS-CoV-2

El desenvolupament d’una vacuna per al SARS-CoV-2 es realitza des de diverses aproximacions.

Vacunes d’abordatge clàssic

En aquest tipus de vacunes trobem tant les vacunes inactivades com les de virus atenuats. Les primeres es produeixen inactivant SARS-CoV-2 mitjançant un procediment químic. Exemples d’aquesta mena de vacunes són CoronaVac desenvolupada per Sinovac Biotech a la Xina, la de Bharat Biotech a l’Índia i la de l’Institut d’Investigació per a Problemes de Seguretat Biològica, al Kazakhstan. Aquestes vacunes s’administren via intramuscular i poden contenir adjuvants. La resposta immune es produeix davant de tot el virus, no només contra la proteïna S. Els assajos clínics amb les tres candidates xineses es troben en fase III.

Les vacunes vives atenuades es basen en la debilitació genètica del virus, de manera que aquest no pot produir malaltia, però sí induir respostes immunes similars a la produïda per una infecció natural. La resposta immunitària es dirigeix a gens virals tant estructurals com no estructurals, amb anticossos i respostes immunitàries cel·lulars. Actualment, només tres vacunes vives atenuades es troben en desenvolupament, i encara en fase preclínica.

Vacunes de vectors virals

La segona aproximació, més nova, es realitza a través de vectors virals i pot ser de tres tipus: amb vectors inactius de replicació, amb vectors actius de replicació i amb vectors de virus inactivats.

En la imatge, una científica dels Centres per al Control i la Prevenció de Malalties dels Estats Units (CDC) utilitza una pipeta per a transferir el virus de la grip. / CDC – Public Health Images Library

Les vacunes de vectors inactius de replicació es basen en l’ús d’una altra mena de virus que ha estat dissenyat per a expressar, en el cas de la COVID-19, la proteïna S. El virus seleccionat com a vector no pot causar mal perquè s’ha inhabilitat per a la replicació in vivo mitjançant l’eliminació de parts del seu genoma. La majoria de vectors es basen en adenovirus, però també s’utilitzen uns altres com el virus de la parainfluenza humana o el de la influenza. S’administren via intramuscular i expressen la proteïna S a la qual respon el nostre sistema immunològic generant anticossos i resposta cel·lular B i T.

La majoria d’aquestes vacunes es troben encara en fases preliminars. Les més avançades són la vacuna amb ChAdOx1 nCoV-1947 (adenovirus de ximpanzé), la de Janssen (adenovirus 26) pendent d’inici de fase III, la de Cansino (adenovirus 5), la de Gamaleya Research Institute (adenovirus 5 / adenovirus 26) en els assajos clínics de fase III, i la de ReiThera (adenovirus de goril·la) en assajos de fase I.

D’altra banda, les vacunes basades en vectors actius de replicació es desenvolupen amb ceps de virus atenuats que s’han dissenyat per a expressar un transgén (un segment no natiu d’ADN), en aquest cas la proteïna S. Per la seua possibilitat de replicació, poden generar major inducció d’immunitat i major resposta immune innata. Actualment, dos vectors han començat els assajos clínics de fase I: un cep de vacuna contra la pallola (Institut Pasteur i Themis) i un vector basat en el virus de la influenza (Farmàcia Biològica Beijing Wantai).

Finalment, estan les vacunes que utilitzen vectors virals inactivats que expressen la proteïna S en la seua superfície. Aquests vectors no poden replicar-se, ni tan sols en subjectes inmunosuprimits. Aquestes tecnologies es troben actualment en l’etapa preclínica.

Vacunes de proteïnes recombinants / VLP

La tercera aproximació es basa en vacunes de proteïnes recombinants / VLP (virus like particles, és a dir, “partícules similars a virus”).  Ací trobem tant les vacunes que contenen la proteïna S recombinant, com les vacunes basades en el domini del receptor d’unió (RBD) recombinant i les vacunes de partícules similars a virus (VLP), expressades en cèl·lules d’insectes, cèl·lules de mamífers, llevats i plantes.

Moltes vacunes de proteïnes recombinants es troben actualment en desenvolupament preclínic i diverses vacunes de proteïna S i RBD han començat ja els assajos clínics. Són exemples d’aquestes vacunes: Novavax, que ha publicat dades preclíniques i de fase I, i la vacuna VLP de Medicago, també en fase d’assaig clínic.

Vacunes basades en àcids nucleics

En aquest últim apartat trobem les vacunes d’ADN i les d’ARN.

Les primeres estan basades en ADN plasmídic, molt estable, que contenen promotors d’expressió en mamífers de la proteïna S. Quan s’introdueix en les cèl·lules del nostre organisme, el gen S que s’expressa en la persona immunitzada dona lloc a la producció de partícules proteiques S contra les quals reacciona el nostre sistema immune. El seu desavantatge consisteix en el fet que requereix un tipus de dispositiu específic perquè la seua administració siga eficient. Actualment es troben en assajos clínics de fase I / II quatre vacunes d’ADN diferents.

Les vacunes d’ARN, de manera similar a les d’ADN, també es basen en l’administració de la informació genètica de l’antigen a través de nanopartícules lipídiques. L’antigen s’expressa després en les nostres cèl·lules, produint-se la resposta immune. Estan basades en ARNm o ARN autoreplicant. Algunes vacunes ARN en desenvolupament són les de Pfizer i Moderna, que tenen vacunes en assajos de fase III, CureVac i Arcturus en assajos fase I / II i una candidata de l’Imperial College i una altra de l’Exèrcit d’Alliberament de la Xina estan en la fase I.

En resum, en termes d’immunogenicitat, la resposta d’anticossos neutralitzadors de les vacunes que han publicat dades dels seus assajos clínics sembla ser major en les vacunes basades en proteïnes recombinants, seguides de les basades en vectors procedents d’animals (ChAdOx) i ARNm, i menor en les vacunes inactivades o amb vectors humans (adenovirus 5). Respecte a la reactogenicitat, les vacunes inactivades i les vacunes de proteïnes recombinants semblen produir escassos efectes adversos. Les vacunes d’ARNm i les basades en vectors (adenovirus) presenten una major reacció.

Una cursa encara amb moltes incògnites

Malgrat l’inèdit i ràpid desenvolupament de les vacunes contra la COVID-19, aquesta cursa de fons no ha fet més que començar. Són moltes les incògnites que ens ofereix el futur pròxim.

Seran els anticossos neutralitzadors utilitzats per a mesurar la resposta immune un correlat adequat de protecció? Seran suficients les respostes d’immunoglobulines G (IgG) per a generar una protecció «de ramat» o tan sols proporcionaran cert grau de protecció individual? Quina serà la durada de la protecció conferida per les vacunes? Serà adequada la resposta protectora en les persones amb immunosenescència? Com serà la reactogenicitat vacunal de les diferents vacunes? I en termes de logística vacunal, com s’implementaran i distribuiran les vacunes en l’àmbit mundial?

Malgrat totes aquestes incògnites, per primera vegada en la història de la humanitat i de les pandèmies, disposem de la possibilitat de desenvolupar vacunes contra la COVID-19 a una velocitat rècord. Confiem que les vacunes analitzades en els assajos clínics de fase III mostren la seguretat i eficàcia esperada perquè puguen ser administrades al més aviat possible i aconseguisquen controlar l’expansió d’aquesta pandèmia.